禮來(lái)替爾泊肽的競爭下，諾和諾德依靠司美格魯肽建立起的先發(fā)優(yōu)勢已經(jīng)蕩然無(wú)存。

7月29日，諾和諾德下調了2025年業(yè)績(jì)指引，預計2025財年銷(xiāo)售額與利潤增速大幅下降。這是諾和諾德今年第二次下修業(yè)績(jì)預期，也意味著(zhù)其過(guò)去三年的高增長(cháng)面臨拐點(diǎn)。業(yè)績(jì)指引下調后的4個(gè)交易日中，諾和諾德股價(jià)跌幅超30%，市值蒸發(fā)超600億美元，一年內累計縮水近4000億美元。

諾和諾德的“崩盤(pán)”，其實(shí)正是這個(gè)行業(yè)拐點(diǎn)的訊號：GLP-1無(wú)限增長(cháng)的時(shí)代已經(jīng)結束，整個(gè)市場(chǎng)即將進(jìn)入紅海拼殺階段。即將開(kāi)啟的下半場(chǎng)中，GLP-1將不再是無(wú)腦增長(cháng)邏輯，而是各家戰略與執行力的比拼。

纏斗二十載

讓我們把時(shí)間撥回四十年前。

彼時(shí)，美國麻省總醫院的幾位科學(xué)家正在解剖一條被他們稱(chēng)為“世界上最丑魚(yú)類(lèi)”的琵琶魚(yú)，而紐約一家退伍軍人醫院的醫生則在美國西南的荒漠捕捉毒蜥蜴。

在琵琶魚(yú)身上，科學(xué)家分離并鑒定出了琵琶魚(yú)胰高血糖素原前體，發(fā)現琵琶魚(yú)存在由兩個(gè)不同非等位基因編碼的胰高血糖素原——除了胰高血糖素，它們還各自包含一段胰高血糖素相關(guān)序列；而在吉拉毒蜥的毒液中，科學(xué)家分離出了一種氨基酸序列與GLP-1相似的多肽——exendin-4。

exendin-4的人工合成版艾塞那肽（商品名：Byetta；中文名：百泌達）由Amylin公司研發(fā)，后被禮來(lái)相中聯(lián)合開(kāi)發(fā)，于2005年獲得美國FDA批上市，成為全球第一款被批準上市的GLP-1藥物。

禮來(lái)和諾和諾德圍繞GLP-1長(cháng)達二十年的纏斗由此開(kāi)始。

在臨床試驗中，研究者發(fā)現艾塞那肽不僅能控制血糖，還能顯著(zhù)減少患者體重。許多接受治療的患者平均減重5%，部分人甚至減重超過(guò)10%。減重效果最初被視為“副作用”，卻意外開(kāi)啟了GLP-1在肥胖治療領(lǐng)域的研究熱潮。

正是這一發(fā)現促使諾和諾德加速開(kāi)發(fā)更長(cháng)效的GLP-1RA藥物。

2009年和2010年，諾和諾德的利拉魯肽（商品名：Victoza）先后獲得歐洲EMA和美國FDA批準用于治療2型糖尿病。與艾塞那肽相比，利拉魯肽的半衰期更長(cháng)，每日只需要給藥一次，且利拉魯肽的氨基酸序列與人源GLP-1更為相似，這意味著(zhù)利拉魯肽的安全性更好。2014年，利拉魯肽的減重適應癥也在美國獲批（商品名：Saxenda）。

在降糖、減重雙適應癥的推動(dòng)下，利拉魯肽（Victoza+Saxenda）的銷(xiāo)售額在2018年沖破282億丹麥克朗大關(guān)，高居GLP-1藥物銷(xiāo)售榜首。2019年利拉魯肽已經(jīng)占到全球市場(chǎng)銷(xiāo)售額的約40%，而短效藥艾塞那肽的份額則少到可以忽略不計。

禮來(lái)艾塞那肽失利后，并未氣餒，于2014年推出了度拉糖肽，將給藥頻率降低至每周一次。度拉糖肽的銷(xiāo)售額至2019年已達到41.3億美元，2020年更是超過(guò)利拉魯肽登上冠軍寶座。

然而好景不長(cháng)，度拉糖肽的銷(xiāo)冠還沒(méi)坐多久就被司美格魯肽終結。2017年諾和諾德的司美格魯肽橫空出世，2021年減重適應癥也在美國獲得批準，這也是諾和諾德股價(jià)上漲的開(kāi)始。

2022年10月，埃隆·馬斯克在推特上公開(kāi)稱(chēng)，自己靠定期禁食和服用司美格魯肽，在一個(gè)月內減重9公斤。在馬斯克親自“帶貨”及社交媒體的傳播下，司美格魯肽很快被追捧成為“減肥神藥”，在各大圈層掀起了一場(chǎng)減肥風(fēng)暴。

當一款藥物被貼上消費品的標簽，市場(chǎng)就被顯著(zhù)放大。2023年，司美格魯肽皮下注射制劑Ozempic實(shí)現營(yíng)收138.79億美元，口服片劑Rybelsus銷(xiāo)售額27.19億美元，減重產(chǎn)品Wegovy更是一飛沖天，銷(xiāo)售業(yè)績(jì)45.44億美元，同比增長(cháng)407%，三款產(chǎn)品合計貢獻銷(xiāo)售額211.43億美元。

2024年，三款司美格魯肽產(chǎn)品全年合計收入2018.49億丹麥克朗，約合292.96億美元，僅比K藥的銷(xiāo)售額294.82億美元少了不到2億美元，距離“藥王”寶座僅一步之遙。正是在一片叫好聲中，諾和諾德市值達到歷史巔峰的6492億美元。

但這些閃耀的數字背后，諾和諾德的危機卻早已開(kāi)始出現——禮來(lái)的雙靶點(diǎn)顛覆產(chǎn)品替爾泊肽在2023年底正式獲批減肥適應癥。

諾和諾德錯失好局

替爾泊肽的上市，成為司美格魯肽發(fā)展的轉折點(diǎn)。

憑借更強的減肥效率，替爾泊肽很快就在全球供不應求，而高度依賴(lài)司美格魯肽的諾和諾德則開(kāi)始出現業(yè)績(jì)放緩的態(tài)勢。

2025年5月，諾和諾德將2025財年全年銷(xiāo)售額增長(cháng)預期從此前的16%-24%下調至13%-21%，利潤增長(cháng)預期從19%-27%調整為16%-24%；7月底，再次將2025年銷(xiāo)售額下調至增長(cháng)8%至14%，利潤下調至增長(cháng)10%至16%。

過(guò)去三年的高增長(cháng)眼見(jiàn)拐點(diǎn)已至，這當中固然有許多外因，但諾和諾德的戰略失誤才是最根本因素。

諾和諾德的潰敗始于對市場(chǎng)需求的根本性誤讀。當Wegovy在2023年以5周時(shí)間達成前代產(chǎn)品5年的處方量時(shí)，諾和諾德卻選擇“限制需求”而非全力擴產(chǎn)：扣留低劑量啟動(dòng)裝、勸退新患者。這種保守策略源于高層對市場(chǎng)潛力的嚴重低估。

供應短缺引發(fā)惡性循環(huán)。2022年8月，美國FDA將Wegovy列入藥物短缺清單，不少肥胖患者紛紛轉向糖尿病藥Ozempic作為替代品，這進(jìn)一步導致Ozempic出現短缺。根據美國《聯(lián)邦食品、藥物和化妝品法案》(FDCA)第503A和503B條款（分別是針對藥房調配制劑和外包場(chǎng)地調配制劑的規定），允許醫院藥房和社會(huì )藥房調配藥品或者委托外包場(chǎng)地調配藥品，無(wú)需FDA審批。

這一機制給了藥房配藥提供了機會(huì )。盡管在2025年2月，FDA宣布司美格魯肽短缺狀態(tài)已結束，并要求相關(guān)藥房在5月22日前停止銷(xiāo)售司美格魯肽的仿制藥?？啥倘睜顟B(tài)以來(lái)，數十萬(wàn)美國人開(kāi)始依賴(lài)該藥物的復合版本，搶占了司美格魯肽不少市場(chǎng)份額。

非法配制仍在持續。據諾和諾德稱(chēng)，其市場(chǎng)調研顯示，非法且不安全的大規模配制行為仍在持續，且多個(gè)實(shí)體仍在以“個(gè)性化”的虛假名義推廣并銷(xiāo)售配制的GLP-1藥物。諾和諾德與遠程醫療平臺Hims&Hers僅58天的合作迅速破裂充分說(shuō)明了非法配制司美格魯肽問(wèn)題的嚴重性，Hims & Hers就存在大規模配藥、偽裝個(gè)性化療法及危及患者健康的欺騙性營(yíng)銷(xiāo)。

在消費端渠道建設上，諾和諾德的商業(yè)化節奏跟老對手禮來(lái)相比，也是全線(xiàn)落后。當禮來(lái)在2024年初推出直銷(xiāo)平臺LillyDirect，直接對接自費用戶(hù)時(shí)，諾和諾德直到三個(gè)月后才上線(xiàn)類(lèi)似平臺NovoCare。這種遲緩源于其根深蒂固的“醫生中心主義”營(yíng)銷(xiāo)模式——過(guò)度依賴(lài)學(xué)術(shù)推廣和醫療機構渠道，忽視肥胖市場(chǎng)的消費屬性。

與此同時(shí)，諾和諾德多線(xiàn)作戰策略分散了資源，在全力爭取美國醫保覆蓋的同時(shí)，又在全球30余國同步推進(jìn)上市，而禮來(lái)集中火力主攻美國市場(chǎng)這塊占全球GLP-1銷(xiāo)售額的72%的最肥蛋糕。分散化戰略導致諾和諾德在關(guān)鍵戰場(chǎng)節節敗退，2025年上半年美國新用戶(hù)增長(cháng)率不足禮來(lái)的一半。

或許在許多人的認知中，減肥藥是一個(gè)極為龐大的市場(chǎng)，所有的GLP-1藥物都能保持持續增長(cháng)。但諾和諾德的“崩盤(pán)”，卻是這個(gè)行業(yè)拐點(diǎn)的訊號：GLP-1無(wú)限增長(cháng)時(shí)代結束，整個(gè)市場(chǎng)即將進(jìn)入紅海拼殺階段。

當然，如果沒(méi)有競爭對手的強勢，諾和諾德的這些失誤與錯判也不會(huì )容錯率如此之低?？缮虉?chǎng)如戰場(chǎng)，對手不會(huì )給你有喘息的機會(huì )。禮來(lái)作為諾和諾德數十年的老對手，對其各種戰略研究得入木三分，針對諾和諾德的布局進(jìn)行全方位狙擊。

禮來(lái)不愿錯失機會(huì )

相較諾和諾德的保守主義，禮來(lái)的進(jìn)攻性動(dòng)作要多得多，它并不愿意錯失統治這個(gè)時(shí)代的機會(huì )。

2023年4月，禮來(lái)啟動(dòng)了替爾泊肽對比司美格魯肽用于減重適應癥的III期臨床試驗，之后又在9月啟動(dòng)了Orforglipron與口服司美格魯肽頭對頭的III期研究，從拼療效到拼用藥成本，勢要將司美格魯肽“按在地上摩擦”。

最終，禮來(lái)在2024年12月宣布替爾泊肽在頭對頭試驗中擊敗諾司美格魯肽。IIIb期臨床研究SURMOUNT-5的頂線(xiàn)結果顯示：在主要終點(diǎn)方面，使用替爾泊肽治療的受試者在第72周時(shí)平均體重減少了20.2%，而司美格魯肽組平均體重減少了13.7%，替爾泊肽與司美格魯肽相比實(shí)現了1.47倍的相對體重減輕。替爾泊肽組平均體重減輕了50.3磅（22.8公斤），司美格魯肽組平均體重減輕了33.1磅（15.0公斤）。

這一優(yōu)勢直接轉化成了市場(chǎng)份額的搶奪。據IQVIA數據，2024年的最后三個(gè)月內，在美國這個(gè)最大的減肥藥市場(chǎng)，Wegovy每周處方總量輸給了Zepbound（替爾泊肽減重版）。2025年第一季度，諾和諾德司美格魯肽以80億美元銷(xiāo)售額仍居GLP-1市場(chǎng)榜首，但禮來(lái)替爾泊肽的61.5億美元，同比增長(cháng)119%的業(yè)績(jì)彰顯其追趕勢頭。

禮來(lái)在今年一季度結束時(shí)曾興奮地對外表示，其已經(jīng)獲得美國腸促胰島素類(lèi)似物市場(chǎng)領(lǐng)導地位，占總處方量的53.3%，首次超越諾和諾德。

在產(chǎn)能擴張策略方面，禮來(lái)以“輕資產(chǎn)合作+全球化”戰略快速擴產(chǎn)，通過(guò)優(yōu)先外包生產(chǎn)解決短期產(chǎn)能瓶頸，與藥明康德、美國National Resilience、意大利BSP Pharmaceuticals等CDMO企業(yè)合作，快速完成注射筆灌裝和包裝環(huán)節。同時(shí)，通過(guò)收購現成工廠(chǎng)（如Nexus Pharmaceuticals）壓縮投產(chǎn)周期至1-2年，避免自建工廠(chǎng)的長(cháng)期等待。

歐美本土重資產(chǎn)投資的同時(shí)，禮來(lái)也在積極布局新興市場(chǎng)。2024年10月，禮來(lái)宣布投資約15億元人民幣提升中國蘇州工廠(chǎng)的產(chǎn)能，擴大替爾泊肽的生產(chǎn)規模，計劃于2025年投產(chǎn)，供應中國及歐洲市場(chǎng)。另外，在德國與愛(ài)爾蘭的基地則專(zhuān)注制劑灌裝，形成“API合成（美國）+制劑灌裝（歐亞）”的全球供應鏈網(wǎng)絡(luò )。

雖然也曾經(jīng)歷短缺問(wèn)題，但在2024年底FDA就確認替爾泊肽短缺問(wèn)題已解決，禮來(lái)的產(chǎn)能擴張反應要遠比諾和諾德來(lái)得迅速。反觀(guān)諾和諾德，“重資產(chǎn)自建+歐洲中心化”的產(chǎn)能擴張計劃則顯得笨重遲緩。

而在未來(lái)的比拼上，諾和諾德眼見(jiàn)也已經(jīng)落于下風(fēng)。禮來(lái)在GLP-1領(lǐng)域的布局思路為探索小分子口服類(lèi)和多靶點(diǎn)機制藥物，而諾和諾德則基于優(yōu)異的SNAC技術(shù)將肽類(lèi)藥物應用在口服劑型上，以及探索GLP-1類(lèi)藥物與胰淀素類(lèi)(Amylin)藥物的聯(lián)合應用潛力。

在GLP-1三靶點(diǎn)激動(dòng)劑賽道，禮來(lái)的Retatrutide全球進(jìn)展最快，該藥目前正在開(kāi)展肥胖、2型糖尿病、心血管事件二級預防、阻塞型睡眠呼吸暫停等適應癥的Ⅲ期臨床。而諾和諾德則到了2025年2月才從聯(lián)邦制藥獲得GLP-1/GIP/GCG三靶點(diǎn)激動(dòng)劑UBT251，這款在研目前還處于早期臨床階段。

口服小分子GLP-1研發(fā)進(jìn)展最快的依然是來(lái)自禮來(lái)的Orforglipron，盡管諾和諾德已有口服產(chǎn)品Rybelsus，但多肽藥物的弊端在于其成本和產(chǎn)能劣勢，小分子的生物利用度可以更高，同時(shí)產(chǎn)業(yè)化成本也會(huì )大幅降低，因此小分子GLP-1更有優(yōu)勢。

盡管眾多迭代產(chǎn)品中，諾和諾德構建了一個(gè)短-中-長(cháng)的產(chǎn)品梯隊?？诜苿㏑ybelsus已推向市場(chǎng)，CagriSema已在臨床III期，Amycretin負責提供未來(lái)的想象力。

但問(wèn)題正出在了CagriSema身上。2024年12月，CagriSema的REDEFINE 1試驗結果顯示，受試者68周后平均減重22.7%，未能達到25%的預期目標；2025年3月，針對2型糖尿病患者的REDWOOD試驗結果再次令人失望：68周平均減重僅17.1%，雖然優(yōu)于司美格魯肽單藥的12.9%，但遠未達到25%的預期目標。

同時(shí)，作為諾和諾德的未來(lái)之星的Amycretin（口服GLP-1/胰淀素雙受體激動(dòng)劑），目前還處于早期階段，根本無(wú)法形成競爭力估值溢價(jià)。

反觀(guān)禮來(lái)，GLP-1之外還布局了減肥與增肌協(xié)同發(fā)展的方向。通過(guò)收購Versanis公司獲得了其核心資產(chǎn)Bimagrumab（ActRIIA/B單抗），通過(guò)License-in獲得了來(lái)凱醫藥的LAE102（抗ActRIIA單抗），為ActRII靶點(diǎn)上了“雙保險”。而諾和諾德則沒(méi)有ActRII靶點(diǎn)的布局，只能暗自期待禮來(lái)的進(jìn)度不要太快。

當資本狂歡退潮，浮華散盡的GLP-1賽道終將回歸本質(zhì)，唯有持續輸出臨床價(jià)值的創(chuàng )新者，才配享有千億市值的王座。諾和諾德用血的教訓告誡后來(lái)人，先發(fā)者最大的威脅從來(lái)不是追隨者，而是對自我成功的過(guò)度迷戀。

在生物技術(shù)的指數級演進(jìn)中，昨天的顛覆者若停止自我革命，終將成為明天的被顛覆者。