你是否想過(guò)，蛋白質(zhì)也能像樂(lè )高積木一樣，按需拼裝成任意形狀？從藥物遞送到生物計算機，精準的蛋白質(zhì)納米材料一直是科學(xué)家的夢(mèng)想，但這卻因蛋白質(zhì)結構的復雜性而屢屢受挫。
最近的一項研究，成功開(kāi)發(fā)出"鍵中心模塊化設計"策略，讓蛋白質(zhì)組裝變得像拼樂(lè )高一樣簡(jiǎn)單高效！
該研究來(lái)自華盛頓大學(xué)蛋白質(zhì)設計研究所 David Baker 教授和王順治博士領(lǐng)導的研究團隊，于 2025 年 7 月 31 日發(fā)表在了 Nature Materials 期刊，論文題為：Bond-centric modular design of protein assemblies。
該研究利用人工智能（AI）工具，實(shí)現了 20 多種蛋白質(zhì)籠、二維陣列和三維晶體的精準構建，成功率高達 10%-50%。
為什么蛋白質(zhì)組裝如此重要？
蛋白質(zhì)是生命的基石，但天然蛋白質(zhì)的組裝往往不可預測。傳統的蛋白質(zhì)設計方法依賴(lài)"融合策略"--將不同蛋白質(zhì)強行拼接，但成功率低且靈活性差。
如果蛋白質(zhì)能像原子一樣通過(guò)"化學(xué)鍵"定向連接，就能構建出可編程的納米結構：例如用于藥物輸送的籠狀載體、用于生物傳感器的二維晶格，甚至模擬細胞信號網(wǎng)絡(luò )的可重構系統。
論文的核心創(chuàng )新在于"模塊化設計"：
結構模塊：預設計的對稱(chēng)蛋白質(zhì)寡聚體（例如二聚體、三聚體），作為組裝"骨架"。
鍵模塊：可逆異二聚體蛋白 LHD，充當"粘合劑"，通過(guò)形狀互補和氫鍵實(shí)現高親和力連接（結合強度可調，Kd=10 nM-2 μM）。
連接器模塊：利用 AI 模型 RFdiffusion 生成剛性接頭，確保組件精確對齊，避免柔性導致的雜亂聚集。
這就像用樂(lè )高積木搭建城堡：結構模塊是磚塊，鍵模塊是插槽，連接器是確保嚴絲合縫的卡扣。
實(shí)驗突破：從籠子到動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò )
研究團隊團隊設計了 64 種二組分蛋白質(zhì)籠（例如四面體、八面體），其中 37 種通過(guò)初步篩選，20 多種成功組裝！實(shí)驗結果令人振奮：
蛋白質(zhì)籠的精準構建：通過(guò)冷凍電鏡（cryo-EM）驗證，T33-549 和 O42-24 籠狀結構的重建分辨率分別達 6.1? 和 8.3?，與設計模型高度吻合。負染電鏡（nsEM）進(jìn)一步證實(shí)了多種對稱(chēng)結構的成功（例如 D32-6、O43-60）。
更酷的是"共享組件"策略：一個(gè)三聚體結構模塊（C3-36B）能與五種不同伙伴組裝，形成星型、線(xiàn)型或環(huán)型拓撲，例如，與二聚體搭檔生成 D32-12 籠，與四聚體搭檔生成 O43-36 籠。這種"一材多用"不僅節省設計成本，還為動(dòng)態(tài)網(wǎng)絡(luò )打下基礎。
邁向復雜結構：三維晶體與動(dòng)態(tài)重構
研究團隊進(jìn)一步挑戰了三組分系統（例如金字塔結構）和開(kāi)放結構：
三維晶體的突破：將八面體籠（O3）作為"次級單元"，通過(guò)三聚體連接器（C3-linkers）橋接，成功構建面心立方（F432）晶體。小角 X 射線(xiàn)散射和電鏡證實(shí)了周期性排列，為多孔材料（例如仿生催化劑載體）鋪平道路。
動(dòng)態(tài)可重構性：二維陣列（P3層）可通過(guò)添加競爭性分子實(shí)時(shí)"溶解"并重組為籠狀結構。這種"熱力學(xué)驅動(dòng)"的特性（籠結構更穩定）類(lèi)似智能開(kāi)關(guān)，未來(lái)可用于響應式藥物釋放系統。
意義與未來(lái)：蛋白質(zhì)設計的"工業(yè)革命"
這項研究不僅是技術(shù)突破，更是一場(chǎng)范式變革：
1、模塊化優(yōu)勢：成功率可達 50%（在共享組件時(shí)），遠超傳統方法的<10%。
2、應用潛力：
精準醫療：可編程籠狀載體用于靶向遞送藥物。
合成生物學(xué)：構建細胞信號邏輯門(mén)（例如響應特定輸入輸出不同組裝）。
材料科學(xué)：輕質(zhì)高強度生物材料（例如仿生過(guò)濾膜）。
3、與 DNA 納米技術(shù)比肩：蛋白質(zhì)在活細胞中的可表達性，使其更易整合為生物計算機組件（例如細胞級信息存儲）。
這項研究用"鍵中心"思維，將蛋白質(zhì)設計帶入可編程時(shí)代。標準化的蛋白質(zhì)組件就將像樂(lè )高一樣，有望推動(dòng)納米材料制造業(yè)革命。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41563-025-02297-5
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