關(guān)冬梅 女士

       轉移性前列腺癌與高死亡率相關(guān)⁸。前列腺癌進(jìn)展通常由包括睪 酮在內的雄性激素驅動(dòng)⁹。

       在mCRPC患者中，盡管使用雄激素剝奪療法來(lái)阻斷雄性激素的作用，但前列腺癌仍會(huì )進(jìn)展并擴散到身體其他部位¹⁰。大約10-20%的晚期前列腺癌患者會(huì )在五年內進(jìn)展為去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），并且其中至少有 84% 的患者在診斷為CRPC時(shí)已經(jīng)發(fā)生了轉移¹¹。在診斷為CRPC時(shí)沒(méi)有轉移的患者中有33% 的患者可能在兩年內發(fā)生轉移¹¹。

       盡管過(guò)去十多年mCRPC治療因為使用紫杉烷類(lèi)化療和新型內分泌治療（NHA）取得了進(jìn)展，但該人群的醫療需求未能得到滿(mǎn)足^12-13。

       PROpel是一項隨機、雙盲、多中心的III期臨床試驗，評估奧拉帕利聯(lián)合阿比特龍及潑尼松或潑尼松龍時(shí)，相較于安慰劑聯(lián)合阿比特龍及潑尼松或潑尼松龍，在轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）階段未接受過(guò)化療或新型內分泌治療（NHA）治療的mCRPC男性患者中的療效、安全性和耐受性。

       主要終點(diǎn)為影像學(xué)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS），次要終點(diǎn)包括總生存期（OS）、至二次進(jìn)展或死亡的時(shí)間，以及至首次后續治療的時(shí)間。在2021年9月的預設中期分析中，獨立數據監測委員會(huì )得出結論，PROpel試驗達到rPFS的主要終點(diǎn)。

       奧拉帕利是全球首 創(chuàng )的PARP抑制劑，也是首個(gè)阻斷同源重組修復（HRR）缺陷的細胞/腫瘤中DNA損傷修復通路 (DDR) 的靶向治療，例如 BRCA1和/或BRCA2突變。與其他藥物（如雄激素受體通路抑制劑）聯(lián)合使用時(shí)，不同的作用機制協(xié)同產(chǎn)生聯(lián)合的抗腫瘤作用。

       用奧拉帕利抑制PARP導致與DNA單鏈斷裂結合的PARP被捕獲、復制叉停滯、崩潰以及DNA雙鏈斷裂和癌細胞死亡。奧拉帕利還可能通過(guò)增強免疫原性，進(jìn)一步提高抗腫瘤免疫反應的效果。

       奧拉帕利目前已在多個(gè)國家獲得批準，可用于多個(gè)腫瘤類(lèi)型，包括：作為鉑敏感復發(fā)性卵巢癌的維持治療；單藥或與貝伐珠單抗聯(lián)合治療分別用于BRCA突變（BRCAm）及同源重組修復缺陷（HRD）陽(yáng)性晚期卵巢癌的一線(xiàn)維持治療；用于治療胚系BRCA突變（gBRCAm）、人表皮生長(cháng)因子受體2（HER2）陰性的轉移性乳腺癌（在歐盟和日本，還包括局部晚期乳腺癌）；用于治療gBRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌患者（在日本，包括所有BRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌）；用于治療gBRCAm轉移性胰腺癌；與阿比特龍聯(lián)合用于當化療不適用于臨床時(shí)的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（mCRPC）治療（僅限歐盟），用于治療BRCAm mCRPC患者（美國）；作為單藥治療用于NHA治療進(jìn)展的HRR基因突變的mCRPC患者（歐盟和日本僅限BRCAm）。奧拉帕利聯(lián)合度伐利尤單抗已獲得批準作為錯配修復功能正常（pMMR）晚期或復發(fā)性子宮內膜癌患者的維持治療（歐盟和日本）。在中國，奧拉帕利獲批單藥用于治療BRCAm mCRPC，用于BRCAm晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線(xiàn)維持治療，與貝伐珠單抗聯(lián)合用于HRD陽(yáng)性晚期上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的一線(xiàn)維持治療，用于鉑敏感復發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌的維持治療，以及用于攜帶gBRCAm、HER2陰性高危早期乳腺癌患者的輔助治療。

       奧拉帕利由阿斯利康和默沙東聯(lián)合開(kāi)發(fā)和商業(yè)化，全球已有超過(guò)14萬(wàn)名患者接受了該藥物的治療。兩家公司正攜手推進(jìn)廣泛的臨床試驗開(kāi)發(fā)計劃，評估奧拉帕利作為單藥療法或聯(lián)合療法在多種癌癥類(lèi)型中對多種PARP依賴(lài)性腫瘤的影響。奧拉帕利是阿斯利康在靶向癌細胞DNA損傷修復（DDR）機制的新藥組合中的基礎。

       阿斯利康正引領(lǐng)著(zhù)腫瘤領(lǐng)域的一場(chǎng)革命，致力提供多元化的腫瘤治療方案，以科學(xué)探索腫瘤領(lǐng)域的復雜性，發(fā)現、研發(fā)并向患者提供改變生命的藥物。

       阿斯利康專(zhuān)注于最 具挑戰性的腫瘤疾病，通過(guò)持續不斷的創(chuàng )新，阿斯利康已經(jīng)建立了行業(yè)領(lǐng)先的多元化的產(chǎn)品組合和管線(xiàn)，持續推動(dòng)醫療實(shí)踐變革，改變患者體驗。

       阿斯利康以期重新定義癌癥治療，并在未來(lái)攻克癌癥。

       2017年7月，阿斯利康與默沙東（默沙東是美國新澤西州羅威市默克公司的公司商號）宣布在全球范圍內達成一項腫瘤領(lǐng)域戰略合作，共同對全球首個(gè)PARP抑制劑奧拉帕利及潛力新藥MEK抑制劑司美替尼就多個(gè)腫瘤適應癥進(jìn)行臨床開(kāi)發(fā)和商業(yè)推廣。

       雙方將攜手研發(fā)奧拉帕利和司美替尼與其他潛在新藥的聯(lián)合治療以及單藥治療方案。同時(shí)，兩家公司還將獨立開(kāi)發(fā)奧拉帕利和司美替尼與各自旗下的PD-L1及PD-1抑制劑的聯(lián)合治療方案。

       阿斯利康（LSE/STO/Nasdaq: AZN）是一家科學(xué)至上的全球生物制藥企業(yè)，專(zhuān)注于研發(fā)、生產(chǎn)及營(yíng)銷(xiāo)處方類(lèi)藥品，重點(diǎn)關(guān)注腫瘤、罕見(jiàn)病以及包括心血管腎臟及代謝、呼吸及免疫在內的生物制藥等領(lǐng)域。阿斯利康全球總部位于英國劍橋，業(yè)務(wù)遍布超過(guò)125個(gè)國家，創(chuàng )新藥物惠及全球數百萬(wàn)患者。更多信息，請訪(fǎng)問(wèn)www.astrazeneca.com。

       參考文獻

       1. Saad, Fred et al. Olaparib plus abiraterone versus placebo plus abiraterone in metastatic castration-resistant prostate cancer (PROpel): final prespecified overall survival results of a randomised, double-blind, phase 3 trial. The Lancet Oncology, Volume 24, Issue 10, 1094 - 1108

       2. Sung H, Ferlay J, Siegel RL, Laversanne M, Soerjomataram I, Jemal A, Bray F. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249. doi: 10.3322/caac.21660. Epub 2021 Feb 4. PMID: 33538338.

       3. Han B, Zheng R, Zeng H, et al. Cancer incidence and mortality in China, 2022.J Natl Cancer Cent. 2024;4(1):page. DOI: 10.1016/j.jncc.2024.01.006

       4. 李小麗.前列腺癌篩查的人群,年齡及手段[J].首都食品與醫藥, 2022, 29(1):2.

       5. Simon C, David R, Declan C, et al. BJU Int. 2013 Jul;112(2):182-9. Doi:10.111/bju.12212.

       6. de Bono, et al. Central, Prospective Detection of Homologous Recombination Repair Gene Mutations (HRRm) in Tumour Tissue From >4000 Men With Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer (mCRPC) Screened for the PROfound Study. Presented at: ESMO Congress; September 27-October 1, 2019; Barcelona, Spain. Abstract 847PD

       7. Fallah J, Xu J, Weinstock C, et al. FDA Approval Summary: Olaparib in Combination With Abiraterone for Treatment of Patients With BRCA-Mutated Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. J Clin Oncol. 2024;42(5):605-613. doi:10.1200/JCO.23.01868

       8. Miller K, et al. The Phase 3 COU-AA-302 Study of Abiraterone Acetate Plus Prednisone in Men with Chemotherapy-Naïve Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: Stratified Analysis Based on Pain, Prostate-Specific Antigen, and Gleason Score. Eur Urol. 2018;74(1):17-23.

       9. Chowdhury S, et al. Real-World Outcomes in First-Line Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: The Prostate Cancer Registry. Target Oncol. 2020;15(3):301-315.

       10. Cancer.Net. Treatment of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer. Available at https://www.cancer.net/cancer-types/prostate-cancer/types-treatment. Accessed March 2023.a

       11. Kirby M, et al. Characterising the Castration-Resistant Prostate Cancer Population: Systematic Review. Int J of Clin Pract. 2021;65(11):1180-1192.

       12. UroToday. What is Changing in Advanced Prostate Cancer? Available at https://www.urotoday.com/journal/everyday-urology-oncology-insights/articles/122176-what-is-changing-in-advanced-prostate-cancer.html. Accessed March 2023.       

       13. Liu J, et al. Second-Line Hormonal Therapy for the Management of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer: A Real-World Data Study Using a Claims Database. Sci Rep. 2020;10(1):4240.