腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）是一類(lèi)異質(zhì)性細胞，通過(guò)細胞外基質(zhì)（ECM）重塑、旁分泌信號轉導和免疫抑制來(lái)支持腫瘤生長(cháng)和轉移。CAF 通過(guò)直接抑制 CD8+ T 細胞或招募髓源性抑制細胞（MDSC）來(lái)抑制抗腫瘤免疫，從而限制了免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）的療效。
雖然癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）在支持癌癥方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用，但目前仍然缺乏靶向 CAF 的療法。
2025 年 7 月 23 日，芝加哥大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity 的研究論文。
該研究揭示了 NNMT 通過(guò)癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）招募髓源性抑制細胞（MDSC）進(jìn)入腫瘤，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。在此基礎上，研究團隊開(kāi)發(fā)了強效且特異性的 NNMT 抑制劑，能夠恢復抗腫瘤免疫。
在這項最新研究中，研究團隊利用空間轉錄組學(xué)和單細胞 RNA 測序技術(shù)，探究了煙酰胺 N-甲基轉移酶（NNMT）在高級別漿液性卵巢癌中的作用。
該研究證明了 NNMT 在所有癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）亞型中均有表達，從機制上來(lái)說(shuō)，NNMT 誘導的 H3K27me3 低甲基化促使癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）分泌補體，從而招募免疫抑制性的髓源性抑制細胞（MDSC）進(jìn)入腫瘤，進(jìn)而促進(jìn)免疫抑制性腫瘤微環(huán)境（TME）的形成。
研究團隊進(jìn)一步證明，在免疫功能正常的免疫活性小鼠中敲除 Nnmt 基因，通過(guò)增強 CD8+ T 細胞的活化作用，抑制了卵巢癌、乳腺癌及結腸癌小鼠模型中的腫瘤生長(cháng)。
通過(guò)高通量篩選，研究團隊進(jìn)一步開(kāi)發(fā)出了一種強效且特異性的 NNMT 抑制劑（NNMTi），該抑制劑在多種小鼠腫瘤模型中減輕了腫瘤負荷和轉移，并通過(guò)減少癌癥相關(guān)成纖維細胞介導的髓源性抑制細胞募集以及重新激活 CD8+ T 細胞活化，恢復了免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法抗腫瘤效果。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，NNMT 是腫瘤微環(huán)境中免疫抑制性的關(guān)鍵調控因子，是減輕免疫抑制、提高癌癥免疫治療效果的有前景的新靶點(diǎn)。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09303-5
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