在過(guò)去短短數年間，ADC藥物異軍突起，重新定義了抗腫瘤治療的價(jià)值坐標。從資本市場(chǎng)到制藥巨頭，從臨床試驗到并購交易，ADC成為競相追逐的焦點(diǎn)。2023年，輝瑞以高達430億美元的價(jià)格收購S(chǎng)eagen為"十年最大制藥收購案"，不僅震動(dòng)業(yè)界，更明確傳遞出一個(gè)信號：ADC平臺不再是未來(lái)的可選項，而是當前管線(xiàn)升級與增長(cháng)動(dòng)力的核心引擎。Seagen之所以能夠"朝為田舍郎，暮登天子堂"，正是因為其擁有全球最豐富的ADC商業(yè)化組合，包括Adcetris、Padcev與Tivdak等多款上市產(chǎn)品，疊加穩健的研發(fā)平臺與臨床管線(xiàn)，構成了罕見(jiàn)的"平臺+產(chǎn)品+前景"三位一體的價(jià)值閉環(huán)。

       與此同時(shí)，第一三共與阿斯利康之間圍繞Enhertu的合作不斷擴張，單一資產(chǎn)估值一度突破200億美元，不僅在HER2陽(yáng)性乳腺癌領(lǐng)域奠定地位，更通過(guò)HER2-low與HER3等適應癥拓展，將ADC推進(jìn)至前所未有的治療深度與廣度。而在中國，ADC也逐漸從平臺導入走向技術(shù)出海，一批公司開(kāi)始躋身國際合作視野，海外授權與大額交易頻現。

       這一切的背后，是ADC商業(yè)表現的堅強支撐。2024年，全球ADC市場(chǎng)年銷(xiāo)售額已突破120億美元，增長(cháng)速度遠超傳統抗體藥物。其中，Enhertu一騎絕塵，2024年全球銷(xiāo)售額接近40億美元，同比增長(cháng)高達46%，成為當年增長(cháng)最快的抗腫瘤生物制劑之一。Trodelvy、Padcev等產(chǎn)品也展現出良好的市場(chǎng)接受度與適應癥擴展潛力，使得"新一代抗體藥"的行業(yè)共識不斷穩固。更重要的是，投資人也在重新定義管線(xiàn)含金量：擁有ADC平臺、尤其是擁有自主linker-payload技術(shù)的公司，往往能獲得更高的估值溢價(jià)與更強的議價(jià)能力。

       但正是在這股前所未有的熱潮中，產(chǎn)業(yè)也逐漸顯露出一條被忽略的裂縫：數以百計的ADC項目在復制成功者的路徑，卻未能復制其科學(xué)基礎。平臺的濫用、連接子-毒素的套模板化，以及對CMC、PK、毒理早期驗證的輕視，正悄然勾畫(huà)出一副"鮮花共鮮血一色，鈔票與子彈齊飛"的真實(shí)ADC開(kāi)發(fā)全景圖。

       01

       平臺的幻象

       被高估的"復制"邏輯

       在A(yíng)DC熱潮席卷全球之時(shí)，業(yè)內也悄然積累了一筆令人不安的沉沒(méi)成本。據公開(kāi)估算，截至2025年中，因臨床失敗、戰略終止或商業(yè)前景轉向所造成的ADC項目損失已超過(guò)134億美元。這些數字并非來(lái)自一兩起孤立事件，而是眾多原本被高度期待的項目接連爆雷后的總和，輝瑞、阿斯利康、吉利德、默沙東都曾在A(yíng)DC項目上敗走麥城。

       表面看，這些失敗項目大多擁有可靠的靶點(diǎn)選擇、成熟的抗體平臺，甚至有先例可循的ADC結構模板。問(wèn)題卻恰恰出在這"模板"二字上。ADC的開(kāi)發(fā)并不像肥胖癥多肽藥物那樣，只要瞄準對了GLP-1、GIP、glucagon這樣的受體，都會(huì )立竿見(jiàn)影地產(chǎn)生不同程度的減重效果。反觀(guān)腫瘤學(xué)領(lǐng)域，正所謂"吾之蜜糖，彼之砒 霜"，越來(lái)越多的企業(yè)在開(kāi)發(fā)ADC時(shí)，不再從疾病特征、藥代動(dòng)力學(xué)或毒理出發(fā)精細設計，而是默認套用已被批準藥物所使用的連接子-毒素組合，寄望于"只換抗體不換結構"就能通吃各類(lèi)腫瘤。這種"復制式開(kāi)發(fā)"在產(chǎn)業(yè)內部甚至有了一個(gè)諷刺的說(shuō)法：Copy-Paste ADC。

       輝瑞B7-H4 ADC（PF-08046048）的終止即是典型案例。這款藥物采用vedotin（MMAE）類(lèi)微管毒素與常規肽酶切連接子組合，屬于Seagen平臺的標準產(chǎn)品形態(tài)之一。然而，項目在臨床早期即表現平平，未能優(yōu)于傳統化療方案，最終于2025年初宣告終止，輝瑞為此宣布了10億美元的資產(chǎn)減值。這不是孤例，Rova-T項目的失敗早在六年前就為業(yè)內敲響過(guò)警鐘，當時(shí)AbbVie因Stemcentrx收購案而投入58億美元，最終卻因毒性超標與療效缺乏生存優(yōu)勢，以40億美元減值收場(chǎng)，成為近十年來(lái)最慘烈的ADC交易之一。

       這些失敗揭示一個(gè)被反復驗證的現實(shí)：平臺本身不是問(wèn)題的根源，問(wèn)題在于不假思索地復刻平臺。連接子和毒素的搭配從來(lái)不是像拼搭樂(lè )高玩具那樣的可通用模塊，而是依賴(lài)于目標抗原表達強度、腫瘤組織通透性、內吞效率、胞內裂解機制等多種因素的綜合工程。若不進(jìn)行系統性再驗證，即使使用了看似安全的現成組合，也可能因釋放過(guò)早、清除過(guò)慢或毒素暴露時(shí)間不當而導致毒性無(wú)法容忍、療效無(wú)從建立。

       更嚴重的是，當失敗來(lái)自所謂的驗證平臺，許多企業(yè)往往不愿承認是設計邏輯的問(wèn)題，而傾向于歸因為靶點(diǎn)難成藥或適應癥競爭激烈。于是，一個(gè)平臺可能在不同靶點(diǎn)間反復嘗試、反復失敗，資源被不斷消耗，真正具有治療潛力的結構設計卻被邊緣化。這不僅延誤了患者獲益的機會(huì )，也誤導了整個(gè)行業(yè)對于"成熟"與"可轉化"的判斷標準。

       02

       成與敗之間

       Kadcyla 與 Enhertu 的命運分叉

       在A(yíng)DC產(chǎn)品的現實(shí)世界中，最 具說(shuō)服力的對比，莫過(guò)于Kadcyla與Enhertu這對"同出而異名"的代表。兩者均以trastuzumab這款經(jīng)典抗HER2單抗為載體，靶點(diǎn)相同，抗體相同，甚至適應癥起點(diǎn)也極為接近，即HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌。然而，它們在臨床表現、市場(chǎng)反響乃至后續拓展路徑上，卻呈現出明顯的分化軌跡。

       Kadcyla是全球首 款獲批的HER2 ADC，采用了穩定的不可裂解連接子SMCC與微管抑制劑DM1組合，其設計邏輯強調結構穩定、毒性可控。該產(chǎn)品在2013年獲批上市后，在HER2高表達人群中取得了一定的生存獲益，成為T(mén)rastuzumab治療失敗后的后線(xiàn)選擇。然而，隨后的適應癥拓展進(jìn)展緩慢，對HER2低表達患者基本無(wú)效，這主要與其釋放機制缺乏"旁觀(guān)者效應"（bystander effect）有關(guān)：DM1釋放受限，殺傷范圍集中于靶向細胞本身，難以應對腫瘤異質(zhì)性。

       Enhertu的出現，徹底改寫(xiě)了這套機制預期。它采用可裂解的酶敏連接子與topoisomerase I抑制劑deruxtecan毒素，不僅具備良好的胞內釋放特性，更能在腫瘤微環(huán)境中誘發(fā)"旁觀(guān)者殺傷"，對HER2低表達、異質(zhì)性強的腫瘤組織顯示出意想不到的療效。在多個(gè)三期臨床試驗中，Enhertu均顯著(zhù)優(yōu)于標準治療，甚至將低HER2這一過(guò)去被認為"無(wú)靶點(diǎn)"的人群納入有效受益范疇，從而成為第一個(gè)在HER2表達連續譜上實(shí)現"適應癥下沉"的ADC產(chǎn)品。

       這一對比直觀(guān)地說(shuō)明，ADC的核心價(jià)值不止于抗體或靶點(diǎn)，而在于殺傷機制與遞送機制的一體化化學(xué)設計。Enhertu之所以脫穎而出，正是因為其在payload選擇、連接子釋放、藥物抗體比（DAR）控制等多個(gè)環(huán)節進(jìn)行了全面重構，打破了傳統"高毒即有效"的假設。更值得注意的是，Enhertu的設計也讓人們重新審視DAR的容忍度：其DAR值高達8，遠超早期A(yíng)DC普遍設定的2-4，卻未表現出預期中的毒性增加，反而因釋放控制良好而獲得更高劑量下的更強療效。

       市場(chǎng)表現也迅速驗證了這一化學(xué)差異的價(jià)值。2024年，Enhertu全球銷(xiāo)售額已逼近40億美元，年增長(cháng)率將近50%，被視為最 具"平臺外延能力"的ADC產(chǎn)品。而Kadcyla則逐漸邊緣化，除在極少數高表達患者中維持原有市場(chǎng)，更多場(chǎng)景已被Enhertu所替代。

       事實(shí)已經(jīng)證明：哪怕抗體再優(yōu)秀，若連接子和毒素不能適配目標疾病的生物學(xué)特性，ADC依然難以發(fā)揮真正價(jià)值。也正因為如此，越來(lái)越多企業(yè)開(kāi)始警覺(jué)于"結構復制"背后的風(fēng)險，即使復制了Kadcyla的骨架，也復制不了Enhertu的療效。正所謂"同謂之玄，玄之又玄"。

       03

       "爾曹身與名俱滅"背后

       以不變應萬(wàn)變的陷阱

       ADC項目的失敗，并不是總是科學(xué)問(wèn)題導致的。過(guò)去五年中，多家全球頭部制藥公司在A(yíng)DC領(lǐng)域接連遭遇高額減值和資產(chǎn)終止，構成了一張價(jià)值超過(guò)134億美元的失敗清單。每一筆虧損背后，幾乎都能追溯到同一個(gè)核心問(wèn)題：連接子-毒素體系的適應性缺失。

       最 具代表性的教訓之一，莫過(guò)于AbbVie的Rova-T項目。這款靶向DLL3的ADC本被視為"first-in-class"的突破，起點(diǎn)極高，源自AbbVie在2016年以58億美元收購S(chǎng)temcentrx所得，單項目估值曾逼近一線(xiàn)藥品。但Rova-T采用的是PBD類(lèi)（pyrrolobenzodiazepine）DNA交聯(lián)毒素，毒性極強，其連接子雖具有可裂解設計，但釋放機制并未充分考慮腫瘤異質(zhì)性與毒素擴散控制，最終導致系統性毒性難以控制。在多個(gè)臨床試驗中，Rova-T未能在小細胞肺癌患者中帶來(lái)生存獲益，反而因嚴重不良反應。2019年，AbbVie正式宣布項目終止，導致高達40億美元的減值，成為ADC歷史上最慘重的單一資產(chǎn)失敗案例。

       吉利德的Trodelvy則展示了另一種風(fēng)險模式。Trodelvy在三陰性乳腺癌中上市后表現可圈可點(diǎn)，主要得益于其TROP2靶點(diǎn)的普遍表達與有效的釋放機制。但當吉利德嘗試將其拓展至非小細胞肺癌等適應癥時(shí)，卻遭遇了預期之外的失敗。2024年底，Trodelvy在非小細胞肺癌三期試驗EVOKE-01中未達主要終點(diǎn)，公司隨即確認資產(chǎn)價(jià)值調整，減值金額達24億美元，并引發(fā)股價(jià)單日下跌近10%。這一案例提醒人們：即便是已獲批產(chǎn)品，若連接子-毒素體系在新適應癥中無(wú)法有效控制療效與毒性的平衡，其"平臺價(jià)值"也難以復用。

       類(lèi)似的例子還有輝瑞的B7-H4V、默沙東與第一三共最近撤回申請的HER3-DXd，以及多款vedotin平臺導向的ADC產(chǎn)品。它們在抗體選擇和靶點(diǎn)定位上并無(wú)明顯缺陷，真正的問(wèn)題出在連接子釋放機制與載荷活性沒(méi)有針對新適應癥進(jìn)行必要的結構優(yōu)化，或干脆沿用了舊方案。尤其是vedotin類(lèi)（MMAE或MMAF）毒素，因其在A(yíng)dcetris和Padcev等產(chǎn)品中的成功而被廣泛借用，但其暴露控制和周邊組織毒性問(wèn)題早已成為公認短板。當這些結構被無(wú)差別地復用于HER3、B7-H4等復雜靶點(diǎn)時(shí)，原有成功平臺的缺陷便被放大，最終走向失敗。這也恰好驗證了"亢龍有悔"的卦象。

       這些項目的共同之處，在于都試圖依賴(lài)成熟平臺來(lái)?yè)Q取開(kāi)發(fā)效率，卻忽略了ADC的成功根基并不是簡(jiǎn)單的模塊拼裝的結果，而是對化學(xué)結構、生物機制與適應癥生理環(huán)境的整體匹配與深度耦合。失敗的并非技術(shù)本身，而是對技術(shù)適用邊界的誤解。

       這場(chǎng)波及行業(yè)的高額沉沒(méi)成本，也逐漸讓投資者開(kāi)始反思：所謂"平臺化ADC"的估值是否被過(guò)度放大，而真正值得投入的，是否反而是那些在連接子與毒素結構上敢于重新設計、敢于從頭驗證的開(kāi)發(fā)者。

       04

       新一代ADC

       化學(xué)優(yōu)化與個(gè)性化設計的崛起

       盡管傳統的ADC平臺經(jīng)歷了高頻的失敗案例，行業(yè)依然在不斷進(jìn)化，推動(dòng)新一代連接子-毒素系統的創(chuàng )新。這些創(chuàng )新不僅試圖突破傳統平臺的局限性，更在從根本上重新審視化學(xué)結構、釋放機制與藥物動(dòng)力學(xué)的相互關(guān)系，標志著(zhù)行業(yè)從"標準化平臺"向"個(gè)性化定制"轉型的深刻變革。

       首先，拓撲異構酶I抑制劑類(lèi)毒素的崛起正成為ADC領(lǐng)域最 具突破性的創(chuàng )新之一（圖1）。過(guò)去，MMAE類(lèi)微管毒素和PBD類(lèi)DNA交聯(lián)毒素一直是ADC的主流載荷，它們的毒性雖然強大，但對腫瘤細胞的選擇性和釋放效率卻有諸多限制。近年來(lái)，諸如camptothecin及其衍生物拓撲異構酶I抑制劑類(lèi)毒素，因其強烈的細胞毒性與較高的耐受性，逐漸成為新一代ADC的理想選擇。Enhertu正是這種新型毒素系統的代表，其采用的deruxtecan毒素通過(guò)抑制DNA拓撲異構酶I，實(shí)現了更高效的細胞殺傷，同時(shí)展現出較為理想的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。拓撲異構酶I抑制劑毒素的應用，不僅突破了毒性控制瓶頸，也讓ADC能夠在更廣泛的適應癥上發(fā)揮作用，如Enhertu從HER2陽(yáng)性乳腺癌拓展至HER2-low乳腺癌，并成功引入胃癌等多個(gè)領(lǐng)域。

       圖1. 2020 vs 2024年新進(jìn)入臨床階段ADC資產(chǎn)的載荷設計趨勢變化圖：DDAs: (DNA損傷劑)；Topo I: Topoisomerase I inhibitors; Topo II: Topoisomerase II inhibitors; Tubulin inhibitor（微管抑制劑）；其他類(lèi)載荷包括：MCL-1 (Myeloid Cell Leukemia-1) 抑制劑、降解劑、糖皮質(zhì)激素受體 。（數據來(lái)源：Beacon Intelligence Database；圖片來(lái)源：NJ Bio, Inc.）

       另外，旁觀(guān)者效應（bystander effect）的設計原則也在不斷成熟。這一概念意味著(zhù)，ADC不僅能精準殺傷表達靶點(diǎn)的腫瘤細胞，還能通過(guò)毒素的擴散效應，殺傷未直接表達靶點(diǎn)的腫瘤細胞，從而克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的挑戰。Enhertu便是這一設計的典型代表，它能夠通過(guò)釋放的拓撲異構酶I抑制劑有效穿透腫瘤微環(huán)境，殺傷更多鄰近的腫瘤細胞。隨著(zhù)旁觀(guān)者效應的不斷優(yōu)化，ADC的治療窗逐漸拓展至更多原本無(wú)法覆蓋的腫瘤亞群。

       而在連接子技術(shù)方面，越來(lái)越多的創(chuàng )新涌現。高DAR（藥物抗體比）設計已成為一種趨勢，許多企業(yè)不再固守2-4的傳統DAR標準，而是嘗試提高至6以上，甚至更高的DAR值。高DAR值的引入允許在每個(gè)抗體分子上攜帶更多的毒素，從而顯著(zhù)增強抗腫瘤活性。然而，這也帶來(lái)了新的挑戰--即高DAR可能引起的毒性問(wèn)題，尤其是免疫毒性和肝腎負擔。因此，新一代的連接子技術(shù)強調親水性設計，即通過(guò)優(yōu)化連接子的化學(xué)結構，使得其具有更好的水溶性和更低的免疫原性。這種設計不僅提高了藥物的穩定性與耐受性，還降低了過(guò)度毒性帶來(lái)的副作用。

       與此同時(shí)，可降解連接子（biodegradable linkers）的設計也在獲得越來(lái)越多的關(guān)注。這類(lèi)連接子能夠在藥物到達靶點(diǎn)后迅速分解，釋放出毒素并減少在體內的積累，進(jìn)而降低對非腫瘤組織的毒性影響。與傳統的穩定連接子不同，這種設計允許ADC在體內更精準地釋放藥物，確保毒素僅在腫瘤細胞內發(fā)揮作用，從而提升療效并降低副作用。

       這些新興技術(shù)的共同特點(diǎn)在于，它們都強調化學(xué)的個(gè)性化與定制化。與傳統的"普適性"平臺不同，未來(lái)的ADC設計將更加注重與特定疾病生物學(xué)、腫瘤微環(huán)境的契合。這一轉變不僅是藥物研發(fā)的必然趨勢，也為產(chǎn)業(yè)的下一輪增長(cháng)打下了更加堅實(shí)的基礎。

       新一代ADC的崛起，正逐步打破傳統開(kāi)發(fā)框架的限制。在這場(chǎng)"化學(xué)優(yōu)化"與"個(gè)性化設計"的創(chuàng )新浪潮中，能夠從根本上重新審視藥物設計的企業(yè)，將不再只是追逐市場(chǎng)份額，更是在開(kāi)創(chuàng )屬于自己的技術(shù)壁壘與競爭優(yōu)勢。

       05

       未來(lái)展望：回歸化學(xué)本體，打造差異化優(yōu)勢

       通過(guò)對ADC平臺濫用問(wèn)題的深刻剖析，及新一代化學(xué)設計的創(chuàng )新探索，人們可以明確看到，未來(lái)ADC的成功不僅取決于靶點(diǎn)的選擇與抗體的強大，更關(guān)鍵的是回歸到"化學(xué)本體"，即連接子-毒素系統的精準設計。市場(chǎng)正在發(fā)生深刻變革，傳統的"平臺即成功"的思維正在逐漸過(guò)時(shí)。只有通過(guò)更精細、更個(gè)性化的化學(xué)優(yōu)化，才能真正推動(dòng)ADC的臨床成功和商業(yè)價(jià)值。

       未來(lái)的ADC將更多地依賴(lài)于化學(xué)創(chuàng )新，而非單純的"成功平臺搭建"。通過(guò)對連接子、毒素、藥物抗體比、藥代動(dòng)力學(xué)、免疫耐受性等方面的系統設計與定制化優(yōu)化，ADC能夠突破現有的療效瓶頸，并在更多腫瘤適應癥中發(fā)揮出更強的治療效果。而這一切的關(guān)鍵，正是對化學(xué)本體的精準把控和深入挖掘。

       無(wú)論是投資者、開(kāi)發(fā)者還是臨床研究人員，都必須認識到，ADC的未來(lái)不在于復制已有的平臺，而在于突破現有框架，打造具有競爭力的個(gè)性化解決方案。隨著(zhù)技術(shù)的不斷進(jìn)步，ADC將不僅僅是腫瘤治療的新星，更可能成為許多治療領(lǐng)域的常態(tài)化治療方案，推動(dòng)精準醫療向前邁進(jìn)一大步。

       ADC時(shí)代必將繼續，市場(chǎng)規模有望在2029年突破470億美元，腫瘤之外的適應癥拓展也已現端倪。在這條注定長(cháng)期演進(jìn)的賽道上，成功不會(huì )來(lái)自復制，而來(lái)自理解。

       未來(lái)能夠在激烈競爭中脫穎而出的ADC開(kāi)發(fā)者，將是那些結構設計者而非復制者；不是平臺的搬運工，而是連接子-毒素系統的真正掌控者。真正構筑壁壘的，不是抗體本身，而是對化學(xué)結構的自由度掌握與再創(chuàng )新能力。

       知常容，容乃公，公乃王，王乃天，天乃道，道乃久，歿身不殆。

       Ref.

       Dugal-Tessier, J. ADC Losses Top $13.4 Billion in Biotech Sector. NJ Bio Inc. 15. 07. 2025.

       DiMasi, J. A. et al. The price of innovation: new estimates of drug development costs. Journal of Health Economics. 2003. 22, 151-185.

       Sertkaya, A. et al. Costs of Drug Development and Research and Development Intensity in the US, 2000-2018. JAMA Netw Open. 2024. 7(6): e2415445.

       Schlander, M. et al. How Much Does It Cost to Research and Develop a New Drug? A Systematic Review and Assessment. Pharmacoeconomics. 2021. 39(11): 1243-1269.

       Liu, A. Gilead writes $2.4B off Trodelvy as CEO underscores 'time of focused execution'. Fierce Pharma. 26. 04. 2024.

       Taylor, N. P. Pfizer axes B7-H4 ADC, triggering $1B impairment charge as blockbuster vision evaporates. Fierce Biotech. 04. 02. 2025.

       Adams, B. AbbVie takes $4B hit on Rova-T failures. Fierce Biotech. 07. 01. 2019.

       Sagonowsky, E. Daiichi, Merck pull HER3-DXd filing at FDA after confirmatory trial misses survival endpoint. Fierce Biotech. 29. 05. 2025.