結直腸癌（CRC）是全球第三大致命惡性腫瘤，超過(guò) 30% 的結直腸癌患者在確診時(shí)已處于晚期。新輔助放療，無(wú)論是單獨使用還是與化療聯(lián)合使用，在根治性和姑息性治療中都發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。人們越來(lái)越認識到這是一種治療局部晚期病例的標準且有效的方法，然而，僅有 15%-30% 的直腸癌患者能達到病理完全緩解（pCR），而其他患者可能僅有輕微響應或無(wú)響應，出現短暫緩解，甚至因放射抵抗而迅速出現疾病進(jìn)展。因此，了解導致放療失敗的機制對于直腸癌的臨床治療至關(guān)重要。
2025 年 7 月 28 日，復旦大學(xué)附屬腫瘤醫院章真、張慧及東南大學(xué)附屬中大醫院肖澤彬等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發(fā)表了題為：Interferon-driven CAF reprogramming augments immunogenic response to neoadjuvant radiotherapy in colorectal cancer 的研究論文。
該研究發(fā)現了一類(lèi)對放療有響應的癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）亞群--ilCAF，在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信號通路可增強放療效果，STING 激動(dòng)劑與放療協(xié)同作用，能夠增強放療效果并克服放療抵抗性。
在直腸癌患者中，新輔助放療的治療效果受到癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）的可塑性和異質(zhì)性的阻礙。然而，其潛在機制尚不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊對直腸癌患者的樣本進(jìn)行單細胞 RNA 測序，發(fā)現了一種具有高表達干擾素調節因子-1（IRF1）特征的癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）亞群--ilCAF，這些 ilCAF 在多種實(shí)體瘤（包括直腸癌）的放療反應增強的腫瘤中富集。
從機制上來(lái)說(shuō)，干擾素-γ（IFN-γ）信號驅動(dòng) ilCAF 的極化，通過(guò)分泌 CCL4/CCL5 吸引 T 細胞和樹(shù)突狀細胞。在放療敏感和放療耐藥的結直腸癌中，IFN-γ/干擾素基因刺激因子（STING）信號通路的激活可重編程基質(zhì)并增強抗腫瘤免疫。而在 CAF 中沉默 STING 會(huì )損害 ilCAF 的富集，并降低腫瘤對放療的敏感性。將 STING 激動(dòng)劑與放療相結合，可實(shí)現強大的腫瘤抑制，為臨床轉化提供了有力的依據。
該研究的核心發(fā)現：
ilCAF（其特征在于表達 IRF1 和 CCL4）對放療有響應。
IFN-γ 信號轉導促使 ilCAF 極化以分泌 CCL4 和 CCL5；
在 ilCAF 中激活 IFN-γ/STING 信號通路可增強放療效果；
STING 激動(dòng)劑與放療協(xié)同作用，增強其療效并克服放療抵抗性。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究強調了 IFN-STING 信號通路在調控 ilCAF 極化過(guò)程中的關(guān)鍵作用。腫瘤相關(guān)成纖維細胞（CAF）亞型 ilCAF 的數量增多，能夠通過(guò)分泌趨化因子 CCL4 和 CCL5，增強內源性免疫反應，最終有助于提高直腸癌患者的總生存率。這些發(fā)現突顯了將 STING 激動(dòng)劑與放療相結合的轉化潛力，為癌癥治療中的進(jìn)一步探索提供了有力依據。值得注意的是，盡早啟動(dòng)這種聯(lián)合策略可能會(huì )增強初始的抗腫瘤反應，并減輕治療耐藥性的出現。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00324-6
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