免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，徹底改變了癌癥治療格局，在多種類(lèi)型的癌癥患者中顯示出了強大的治療效果。然而，一些癌癥患者在治療后腫瘤顯著(zhù)縮小，而另一些患者則沒(méi)有獲益，這背后的原因尚不完全清楚。
此外，細胞免疫在免疫檢查點(diǎn)阻斷療法中的作用已經(jīng)得到了充分證實(shí)，但抗體介導的體液免疫在其中的作用卻研究不足。
2025 年 7 月 23 日，耶魯大學(xué)醫學(xué)院戴以勒博士、Fred Hutchinson 癌癥中心秦凱博士作為共同第一作者，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Humoral determinants of checkpoint immunotherapy 的研究論文。
該研究系統性揭示了患者自身抗體（autoantibody，簡(jiǎn)稱(chēng)AAb）這類(lèi)通常認為與自身免疫疾病相關(guān)的抗體，會(huì )影響或破壞癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應。這一發(fā)現有望解開(kāi)當代腫瘤學(xué)研究中最令人困惑的謎團之一--為何檢查點(diǎn)阻斷療法對某些患者有效，而對其他患者無(wú)效。這一發(fā)現也為改善癌癥免疫治療效果提供了新靶點(diǎn)和新思路。
在這項最新研究中，研究團隊利用他們之前開(kāi)發(fā)的快速細胞外抗原分析（REAP）方法繪制了 374 名接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法（抗 PD-1/CTLA4 單抗）治療的癌癥患者和 131 名健康對照參與者體內的靶向 6172 種細胞外和分泌蛋白（外泌蛋白組）的自身抗體反應圖譜。
總體來(lái)說(shuō)，接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的癌癥患者體內存在多種自身免疫反應，其水平高于對照組個(gè)體，但治療期間變化不大。接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的患者自身抗體（autoantibody，簡(jiǎn)稱(chēng)AAb）特征顯著(zhù)區別于健康個(gè)體。
盡管特定自身抗體與免疫相關(guān)不良事件的關(guān)聯(lián)較少，但該研究檢測到許多個(gè)體自身抗體與治療反應的比值比發(fā)生了顯著(zhù)變化。這些包括靶向免疫調節蛋白（例如細胞因子、生長(cháng)因子和免疫受體）以及腫瘤表面蛋白的自身抗體。對幾種自身抗體反應的功能評估表明，它們可中和其靶蛋白的活性，這些靶蛋白包括 I 型干擾素（IFN-I）、IL-6、OSM、TL1A 以及 BMPR1A 和 BMPR2。在臨床前小鼠腫瘤模型中模擬靶向 IFN-I 和 TL1A 的自身抗體的影響，結果發(fā)現，免疫檢查點(diǎn)阻斷的療效得到增強，這與它們在患者身上的作用一致。
該研究的關(guān)鍵發(fā)現：
癌癥患者的"自身抗體反應組"極為多樣，該研究中檢測到了約 3000 種獨特的自身抗體反應，顯然尚未達到飽和狀態(tài)。
攜帶抗干擾素抗體的患者對治療響應的概率高出 40 倍。這與新冠病毒感染的情況截然相反，在新冠病毒感染中，同樣的抗體會(huì )使死亡率增加 20-200 倍。
新發(fā)現：抗 TL1A 抗體通過(guò)防止腫瘤微環(huán)境中的 T 細胞凋亡來(lái)增強治療效果。
警示：10% 的無(wú)應答者體內存在抗 BMP 受體抗體，揭示了此前未知的治療成功障礙。
這些發(fā)現表明，靶向外泌蛋白組（exoproteome）的自身抗體（AAb）可改變癌癥患者對免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的響應，這也提示我們，可以利用這一點(diǎn)優(yōu)化癌癥免疫治療，例如設計出模擬有益自身抗體或中和有害自身抗體的藥物，從而幫助改善接受免疫治療患者的治療效果。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09188-4
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