生成具有時(shí)間分辨率的多細胞預測仍然是一個(gè)開(kāi)放性的計算挑戰。生物信息學(xué)技術(shù)和機器學(xué)習可以根據單細胞分析中的瞬時(shí)快照預測單個(gè)細胞類(lèi)型的細胞軌跡和動(dòng)態(tài)表型變化，但它們無(wú)法解釋整個(gè)多細胞生態(tài)系統中更復雜的時(shí)序變化。
因此，我們需要更先進(jìn)的計算工具來(lái)填補測量時(shí)間點(diǎn)之間的空白，并利用生物學(xué)知識和機制從頭預測多細胞系統中未觀(guān)測到的新興行為。
而現在，國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 發(fā)表的一項最新研究，實(shí)現了預測組織中細胞隨時(shí)間的活動(dòng)，就像使用天氣預報模型預測風(fēng)暴的發(fā)生。這一突破基于一套革命性的"細胞語(yǔ)法"，只需使用簡(jiǎn)單的人類(lèi)自然語(yǔ)言描述，就能模擬癌細胞轉移、免疫細胞作戰甚至大腦發(fā)育，讓沒(méi)有編程背景的生物學(xué)家也能構建虛擬細胞實(shí)驗室，從而加速癌癥、神經(jīng)科學(xué)等領(lǐng)域的突破。
該研究于 2025 年 7 月 25 日發(fā)表于 Cell 期刊，論文題為：Human interpretable grammar encodes multicellular systems biology models to democratize virtual cell laboratories，論文作者來(lái)自印第安納大學(xué)、約翰·霍普金斯大學(xué)、馬里蘭大學(xué)醫學(xué)院。
該論文提出一個(gè)概念框架--細胞行為假設語(yǔ)法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該框架利用自然語(yǔ)言描述細胞規則來(lái)構建數學(xué)模型，能夠系統地整合生物學(xué)知識和多組學(xué)數據以生成計算機模擬的虛擬細胞（Virtual Cell）模型，從而開(kāi)展虛擬的"思維實(shí)驗"（Thought Experiments），以檢驗并拓展我們對多細胞系統的理解，并生成新的驗證的假設。
該研究進(jìn)一步展示了該語(yǔ)法在從頭構建機制模型以及利用多組學(xué)數據構建模型方面的應用，例如預測癌癥轉移、破解癌癥耐藥性，展示了其應用潛力，并通過(guò)模擬大腦發(fā)育展示了其更廣泛的應用性。該方法將生物學(xué)、臨床醫學(xué)和系統生物學(xué)研究與大規模數學(xué)建模相結合，使研究人員能夠預測多細胞涌現行為。
細胞作為動(dòng)態(tài)演化的生態(tài)系統相互作用。盡管近期的單細胞和空間多組學(xué)技術(shù)能夠量化單個(gè)細胞的特征，但預測其演化仍需借助數學(xué)建模。
基于機制的數學(xué)建?？梢詫㈧o態(tài)高分辨率數據擴展到多細胞動(dòng)態(tài)分析?；?strong>智能體（Agent）的建模是一種強大的數學(xué)技術(shù)，通過(guò)定義群體中每個(gè)智能體的身份、狀態(tài)和局部條件規則，預測這些個(gè)體行為共同演化出的復雜群體行為。在一系列模擬時(shí)間步長(cháng)中，每個(gè)智能體通過(guò)評估自身周?chē)h(huán)境和內部狀態(tài)變量來(lái)計算下一步行為。
基于智能體的模型（ABM）非常適用于研究多細胞生物系統的動(dòng)態(tài)，因為每個(gè)智能體可編碼為基于細胞狀態(tài)、類(lèi)型和相關(guān)行為規則的虛擬細胞（Virtual Cell）。通過(guò)編碼多細胞系統的規則，ABM 能夠進(jìn)行細胞動(dòng)態(tài)的計算機模擬實(shí)驗，即使缺乏時(shí)序測量數據也能實(shí)現建模。
在無(wú)法進(jìn)行全面實(shí)驗的人類(lèi)發(fā)育和疾病研究中，ABM 已被用作強大的計算機模型來(lái)驗證假設。通過(guò)預測細胞未來(lái)狀態(tài)及擾動(dòng)的影響，ABM 為生成數字孿生和虛擬臨床試驗提供了強大工具集。此外，在不同生物條件下大規模運行 ABM 仿真的能力，可提升對復雜系統生物學(xué)的理解并預測未來(lái)細胞行為?？傊?，這類(lèi)計算機模型可為實(shí)驗室實(shí)驗或臨床試驗確定優(yōu)先級，從而突破現實(shí)實(shí)驗的成本和實(shí)際限制。
像寫(xiě)句子一樣建模
傳統的生物模型需要復雜的數學(xué)方程和編程技巧，只有少數專(zhuān)家能操作。而人體內數十萬(wàn)億細胞的互動(dòng)猶如一場(chǎng)精密交響樂(lè )--免疫細胞如何識別腫瘤？癌細胞如何逃逸？這些動(dòng)態(tài)過(guò)程難以用傳統方法捕捉。
在這項研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了一套細胞行為假設語(yǔ)法（Cell Behavior Hypothesis Grammar），該語(yǔ)法彌合了生物學(xué)和數學(xué)建模之間的鴻溝，其使用人類(lèi)自然語(yǔ)言定義細胞規則，例如"低氧讓癌細胞加速移動(dòng)"或"免疫細胞會(huì )追殺癌細胞"；再將這些句子在基于智能體的模型（ABM）中轉換為數學(xué)方程式語(yǔ)言，驅動(dòng)虛擬細胞在計算機中"生長(cháng)"。
虛擬實(shí)驗室的三大戰場(chǎng)
1、癌癥戰場(chǎng)：預測腫瘤轉移
通過(guò)模擬胰腺癌細胞與癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAF）之間的互動(dòng)，發(fā)現 CAF 會(huì )分泌信號誘導癌細胞"變形"（上皮-間質(zhì)轉化），加速癌細胞轉移，但高密度的 CAF 反而形成物理屏障，封鎖癌細胞出路。
2、免疫戰場(chǎng)：破解腫瘤轉移
模擬免疫治療過(guò)程時(shí)發(fā)現，巨噬細胞會(huì )"叛變"，分泌 EGF 信號激活乳腺癌細胞遷移能力。這一虛擬發(fā)現的基礎上，研究團隊通過(guò)實(shí)驗證實(shí)，阻斷 EGF 受體，乳腺癌細胞轉移率下降 75%。
3、腦科學(xué)戰場(chǎng)：重建大腦皮層
研究團隊使用這套語(yǔ)法模擬了大腦發(fā)育，干細胞通過(guò)不對稱(chēng)分裂形成不同皮層，參數校準自艾倫腦圖譜（Allen Brain Atlas）的空間轉錄組學(xué)數據，精確復現了體感皮層與聽(tīng)覺(jué)皮層的差異。
開(kāi)啟"虛擬臨床試驗"時(shí)代
研究團隊用胰腺癌患者數據初始化模型，虛擬測試了不同免疫療法組合，測試結果顯示，巨噬細胞含量高的腫瘤對三聯(lián)療法（抗PD-1 + 抗CD137 + GVAX 疫苗）響應最佳，這為個(gè)性化治療打開(kāi)了新大門(mén)。
最后，研究團隊總結道，該研究提出的細胞語(yǔ)法對于構建多細胞系統模型大有裨益，這一概念框架和工具，可以超越單細胞特征描述，邁進(jìn)多細胞系統生物學(xué)，并最終進(jìn)行虛擬細胞和組織實(shí)驗。
值得一提的是，研究團隊已免費開(kāi)源了該細胞語(yǔ)法。未來(lái)，研究人員或許只需要輸入幾句話(huà)，就能快速測試藥物方案，把抗癌藥物研發(fā)周期從十年縮短至"屏幕前的一夜"。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00750-0
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