蛋白質(zhì)是生命的基石。然而，人體各組織衰老的蛋白質(zhì)組藍圖仍是一片未知領(lǐng)域。
2025 年 7 月 25 日，中國科學(xué)院動(dòng)物研究所劉光慧研究員、國家生物信息中心張維綺研究員、中國科學(xué)院動(dòng)物研究所曲靜研究員與四川大學(xué)華西醫院楊家印教授合作團隊在 Cell 期刊發(fā)表題為：Comprehensive Human Proteome Profiles Across a 50-Year Lifespan Reveal Aging Trajectories and Signatures 的研究論文。
該研究首次融合超高靈敏度質(zhì)譜技術(shù)與機器學(xué)習算法，系統構建了橫跨人類(lèi) 50 年生命周期的蛋白質(zhì)組衰老圖譜，涵蓋七大生理系統、13 種關(guān)鍵組織，從蛋白視角呈現了機體增齡性演變的全景式動(dòng)態(tài)景觀(guān)。
該研究顯示，人類(lèi)在 50 歲左右出現衰老轉折點(diǎn)，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織，并確定了包括 GAS6 在內的驅動(dòng)血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
破譯衰老密碼：首個(gè)多器官蛋白質(zhì)組衰老圖譜
研究團隊收集了 76 名 14-68 歲人群的 516 份樣本（涵蓋心臟、主動(dòng)脈、肺、肌肉等13種器官），運用高精度質(zhì)譜技術(shù)繪制了全球首個(gè)跨越半世紀的人類(lèi)多組織蛋白質(zhì)組圖譜。
該研究鑒定出了 12771 種蛋白質(zhì)，進(jìn)而建立了器官特異性蛋白表達特征。研究團隊發(fā)現，mRNA 與其翻譯的蛋白質(zhì)之間的相關(guān)性隨年齡增長(cháng)而顯著(zhù)下降，尤其是在脾臟、肌肉和淋巴結中，衰老導致轉錄組與蛋白質(zhì)生產(chǎn)之間出現"脫鉤"現象。
衰老的核心機制：蛋白質(zhì)穩態(tài)崩潰
該研究發(fā)現，隨著(zhù)年齡增長(cháng)，維持蛋白質(zhì)質(zhì)量的"工廠(chǎng)"全線(xiàn)衰退：
1、合成能力下降：核糖體蛋白、氨基酸合成酶減少；
2、折疊運輸失靈：分子伴侶蛋白顯著(zhù)降低；
3、垃圾堆積成災：淀粉樣蛋白、免疫球蛋白在多個(gè)器官異常累積，形成"淀粉樣蛋白-免疫球蛋白-補體"炎癥信號軸。
這些發(fā)現解釋了為何老年人易發(fā)慢性炎癥疾病，也為阿爾茨海默病等淀粉樣病變提供新線(xiàn)索。
器官衰老時(shí)鐘：血管是"衰老起搏器"
研究團隊使用機器學(xué)習算法構建了 13 種器官的蛋白質(zhì)生物學(xué)年齡時(shí)鐘（預測精度達0.74-0.95），結果顯示：
1、50 歲是衰老轉折點(diǎn)：45-55 歲期間蛋白質(zhì)組劇烈波動(dòng)；
2、血管最早衰老：主動(dòng)脈在 30 歲已出現顯著(zhù)變化，遠早于其他器官。
衰老的幫兇：血液中的促衰因子
血管不僅是衰老受害者，更是全身衰老的驅動(dòng)者，發(fā)揮著(zhù)"衰老樞紐"（senohub）的核心調控功能，驅動(dòng)并放大全身多器官的系統性衰老進(jìn)程。
該研究發(fā)現，衰老血管高表達 GAS6 等促衰蛋白，注射 GAS6 的中年小鼠出現肌肉無(wú)力、血管硬化、多器官炎癥等衰老癥狀。此外，該研究還發(fā)現，GPNMB、COMP 等 7 種蛋白在血液和器官中同步升高，可作為衰老標志物，用于非侵入性評估器官衰老。
論文通訊作者劉光慧研究員表示，血管可能就像就像一個(gè)管道，將促衰老分子輸送到全身各個(gè)角落。
抗衰老新策略：靶向"促衰蛋白"
這項研究首次從蛋白質(zhì)組維度揭示了器官衰老的時(shí)空規律，提供了未來(lái)清晰的抗衰老干預路徑：
清除衰老細胞：針對 GPNMB 等膜蛋白開(kāi)發(fā) CAR-T 細胞療法；
阻斷促衰因子：使用抗體中和 GAS6、SAP 等循環(huán)蛋白；
早期干預窗口：50 歲前針對血管保護可能延緩全身衰老。
該研究的亮點(diǎn)：
繪制了跨越 50 年的人體器官蛋白質(zhì)組藍圖；
轉錄組-蛋白組脫鉤和蛋白質(zhì)穩態(tài)失衡是衰老組織的標志；
人體器官蛋白質(zhì)組時(shí)鐘揭示衰老轉折點(diǎn)與不同步性；
循環(huán)中的衰老蛋白促進(jìn)血管和全身衰老。
總的來(lái)說(shuō)，研究團隊對來(lái)自 13 種人體組織（心臟、主動(dòng)脈、肺、肌肉等）的 516 個(gè)樣本進(jìn)行了全面的蛋白質(zhì)組學(xué)和組織學(xué)分析，這些樣本跨越了五十年的時(shí)間。這一動(dòng)態(tài)圖譜揭示了廣泛的轉錄組-蛋白質(zhì)組脫鉤以及蛋白質(zhì)穩態(tài)下降，其特征為淀粉樣蛋白的積聚?；谂c衰老相關(guān)的蛋白質(zhì)變化，研究團隊開(kāi)發(fā)了組織特異性蛋白質(zhì)組學(xué)衰老時(shí)鐘，并描繪了器官層面的衰老軌跡。時(shí)間分析顯示，人類(lèi)在 50 歲左右出現衰老轉折點(diǎn)，血管是較早衰老且明顯易受衰老影響的組織。研究團隊進(jìn)一步定義了一種與組織起源相匹配的衰老血漿蛋白質(zhì)組特征，并確定了包括 GAS6 在內的驅動(dòng)血管和全身衰老的候選衰老蛋白。
該研究通過(guò)整合蛋白質(zhì)組大數據、人工智能建模與多維度功能驗證，首次提出了"蛋白質(zhì)穩態(tài)失衡-血管衰老樞紐"模型，為從蛋白質(zhì)的角度全面理解人類(lèi)衰老奠定了基礎，也為系統性衰老機制提供了新范式。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00749-4
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