近日，Demetrios Braddock教授的團隊發(fā)現他們可以使用ENPP1酶替代療法來(lái)恢復小鼠的聽(tīng)力。
2015年以來(lái)，Demetrios Braddock及其創(chuàng )立的公司Inozyme Pharma一直致力于開(kāi)發(fā)ENPP1酶替代療法INZ-701。而這款已經(jīng)進(jìn)入III期臨床的藥物，被認為是治療ENPP1缺乏癥的主要希望。
這一疾病異常嚴重且罕見(jiàn)，多發(fā)于兒童，患兒因為缺乏ENPP1酶，而導致骨骼和血管礦化異常。臨床表現為聽(tīng)力損失、骨骼畸形及發(fā)育遲緩，約半數患兒在出生后六個(gè)月內死亡。聽(tīng)力損失在患者中發(fā)生率高達75%。
Demetrios Braddock早先的研究致力于使用INZ-701來(lái)拯救患兒的生命，現在該團隊經(jīng)過(guò)修改藥物配方，使其能夠靶向小鼠的骨骼。
研究團隊從小鼠5周齡（相當于人類(lèi)青春期，此時(shí)患兒通常已出現聽(tīng)力損失）開(kāi)始，每周注射一次新型骨靶向酶替代療法，持續至17周齡。
接受治療的小鼠完全恢復了聽(tīng)力。研究人員進(jìn)一步檢查內耳骨骼發(fā)現，該療法阻止了礦化異常的發(fā)生。
Braddock希望這一發(fā)現不僅能惠及罕見(jiàn)遺傳病患者，還能為其他原因（如衰老）導致的聽(tīng)力損失提供新思路。例如，年齡相關(guān)性聽(tīng)力損失有時(shí)也與礦化異常相關(guān)，類(lèi)似療法或可應用于這些病例。
這對于ENPP1靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)提供了更深刻的見(jiàn)解。近年來(lái)，ENPP1靶點(diǎn)這一冷門(mén)靶點(diǎn)開(kāi)始受到一些國內外藥企和科研機構的重視，本文將簡(jiǎn)單對此進(jìn)行闡述。
靶點(diǎn)簡(jiǎn)述及相關(guān)藥物開(kāi)發(fā)
ENPP1是一種關(guān)鍵的跨膜糖蛋白，通過(guò)調節焦磷酸鹽（PPi）水平和核苷酸代謝，在骨骼礦化、血管健康、胰島素信號傳導及免疫調節中發(fā)揮核心作用。ENPP1可以通過(guò)水解ATP等核苷酸三磷酸生成PPi，PPi結合到新生的羥基磷灰石晶體上，阻止骨骼和血管的異常鈣化。
相應的，ENPP1的缺乏則導致PPi水平下降，羥基磷灰石晶體在血管中層異常沉積，引發(fā)廣泛性動(dòng)脈鈣化。而PPi是骨骼和血管礦化的天然抑制劑，其缺乏使血管壁失去保護，鈣鹽沉積于彈性纖維層，導致血管僵硬、狹窄甚至破裂。
新生兒即便活下來(lái)，也會(huì )面臨動(dòng)脈粥樣硬化、心肌病、腎功能衰竭等長(cháng)期并發(fā)癥。
另外，ENPP1缺乏導致PPi減少，骨骼礦化不足，同時(shí)影響成纖維細胞生長(cháng)因子23（FGF23）代謝，引發(fā)低磷血癥和佝僂病。這導致部分患兒伴發(fā)低磷性佝僂?。ˋRHR2）?；颊吖趋镭E?。u胸、O型腿）、骨痛、骨折風(fēng)險增加。
而患者的生活質(zhì)量也會(huì )因為不同區域的骨骼受到影響而下降。
例如，有一部分患者由于內耳聽(tīng)小骨（如錘骨、砧骨）礦化異常，會(huì )導致傳導性或感音神經(jīng)性聽(tīng)力損失，約75%患者受累。在牙齒中，由于牙釉質(zhì)礦化不全，一些患者會(huì )易齲齒?；颊哌€可能出現鈣化性皮膚結節，常見(jiàn)于肘部、膝關(guān)節。
而ENPP1過(guò)高則和腫瘤相關(guān)，這也是目前缺乏癥之外的主要開(kāi)發(fā)適應癥。
在腫瘤中，由于ENPP1水解cGAMP（由cGAS產(chǎn)生），抑制STING通路激活，減少I(mǎi)型干擾素（IFN-I）分泌，從而削弱樹(shù)突狀細胞（DC）和T細胞的抗腫瘤免疫。另外，ENPP1水解ATP生成AMP，后者經(jīng)CD73轉化為腺苷，腺苷通過(guò)A2A受體抑制免疫細胞活性，促進(jìn)腫瘤免疫耐受。
圖：PNAS (2023) 120 (52) e2313693120 ; Cancer Discov (2021) 11 (5): 1212–1227.
Mavupharm在2020年開(kāi)發(fā)了一款MAVU-104，該公司被艾伯維收購后這一管線(xiàn)似乎未見(jiàn)下文。
Riboscience公司打算利用這一特性開(kāi)發(fā)一款口服ENPP1抑制劑RBS 2418，目前正在與K藥開(kāi)展聯(lián)合I期臨床。
征祥醫藥開(kāi)發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑ZX-8177，目前已在國內獲批臨床。
英矽智能開(kāi)發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑ISM5939，目前已經(jīng)獲批IND。
Stingray Therapeutics開(kāi)發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑SR-8541A，目前處于I期臨床。
Txinno Bioscience開(kāi)發(fā)了一款ENPP1小分子抑制劑TXN-10128，目前處于I期臨床。
上海交通大學(xué)張翱教授團隊和中國科學(xué)院上海藥物研究所蒙凌華教授團隊開(kāi)發(fā)了一款ENPP1抑制劑。上海藥物研究所鄭明月團隊也開(kāi)發(fā)了一款ENPP1抑制劑。
參考來(lái)源：
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c03207
https://insilico.com/pipeline_target_enpp1
https://academic.oup.com/jbmr/advance-article-abstract/doi/10.1093/jbmr/zjaf082/8160135
https://aacrjournals.org/cancerres/article/84/7_Supplement/CT161/742726/Abstract-CT161-First-in-human-study-of-ENPP1
http://www.eng.txinno.com/
https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.4c01634
車(chē)曉瑜,秦曉穎,陳彥,等.ENPP1在腫瘤中的作用及其抑制劑的研究進(jìn)展[J].中國藥理學(xué)通報,2024,40(10):1830-1836.
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