溶瘤療法先驅REPL近日摔了一跤。

       RP1因為被拒絕而大跌接近80％。RP1（vusolimogene oderparepvec）——一款被寄予著(zhù)厚望的溶瘤療法前鋒管線(xiàn)，近日收到了FDA的完整回復函（CRL），CRL表明FDA無(wú)法批準目前形式的申請。FDA指出，IGNYTE試驗并非一項充分且控制良好的臨床研究，無(wú)法提供實(shí)質(zhì)性的有效性證據。之后大概要補做臨床。

       這導致了REPL的股價(jià)大幅度下滑。這次事件的看點(diǎn)，一方面是RP1治療被拒絕的原因所在，這是否意味著(zhù)之后FDA上會(huì )審批不確定性的高度提高？另一方面，或許可以看看另外幾家同類(lèi)型公司，是否在競爭對手身上能挖掘到潛在的機會(huì )。

01

RP1——期待與失望

       RP1這項溶瘤病毒療法在2024年11月下旬遞交的上市申請，當時(shí)直接使得股價(jià)大漲了35%左右，反映了投資者對該療法的期待。

       期待的原因是目前在市面上的溶瘤病毒療法還不夠好。已經(jīng)獲批的溶瘤病毒比較典型的，例如安進(jìn)的T-VEC，例如第一三共的Delytact。T-VEC可以在腫瘤細胞內復制并表達免疫激活蛋白粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF），獲批于2015年，治療黑色素瘤（直接注射至黑色素瘤病灶）。

       該藥物當時(shí)開(kāi)展的OPTiM研究是一款對照試驗，對照組是GM-CSF。研究的主要終點(diǎn)是持續緩解率（DRR），即從最初12個(gè)月內開(kāi)始持續時(shí)間超過(guò)6個(gè)月的完全緩解率+部分緩解率。這與現在的ORR是有很大區別的，DRR的標準顯然更加嚴苛，因此不能拿它DRR的數據和現在RP1的ORR的數據進(jìn)行比較。

       T-Vec組的DRR為16.3%。我們可以說(shuō)是因為DRR過(guò)于嚴苛導致這個(gè)數字不高，但是銷(xiāo)量不會(huì )騙人，它在不需要像CAR-T療法那樣個(gè)性化生產(chǎn)的情況下，銷(xiāo)量依舊非常慘淡，近年來(lái)銷(xiāo)量?jì)H有2000-3000萬(wàn)美元。再說(shuō)一個(gè)更為現實(shí)的數據：2023年，全球溶瘤病毒產(chǎn)品銷(xiāo)售額約為7833萬(wàn)美元，與10年前投行們的樂(lè )觀(guān)預計差距甚遠。

       因此，大家都希望有個(gè)藥物能夠進(jìn)行破局，RP1就是這樣被賦予期待的。在IGNYTE臨床中，它也確實(shí)回應了這種期待，聯(lián)用K藥做出了還不錯的療效。根據2025年ASCO披露的最新數據，該試驗的ORR為32.9%，CR達到了15%，1年、2年和3年總生存率（OS）分別為75.3%、63.3%和54.8%。中位OS尚未達到。注意，這是PD-1治療失敗后的患者，可不是一線(xiàn)治療的患者，目前仍然還沒(méi)達到中位OS。

       但就是在這樣的療效之下，該藥物仍然沒(méi)有滿(mǎn)足FDA的期待，并且從公司的態(tài)度來(lái)看，它們對FDA沒(méi)有獲批這件事情是非常震驚的，非常意料之外的。并且，此前二者是經(jīng)過(guò)了充分的溝通之后才開(kāi)展這項臨床試驗。公司CEO——Sushil Patel在高盛活動(dòng)上曾提到，FDA給予了許多指導，其中一個(gè)關(guān)鍵點(diǎn)就是確保擁有一個(gè)真實(shí)世界的患者群體，并在亞組中看到臨床意義上的活性，

       那么我們是否可以猜測，問(wèn)題來(lái)源于兩方面，一方面，它或許沒(méi)有在全部亞組上臨床意義的活性，在某個(gè)亞組上做的不太行；另一方面，就是FDA監管政策的變化，導致的前朝的劍斬不了后朝的官？

02

對家IOVA

       IOVA恐怕是REPL長(cháng)期以來(lái)的對家了，這點(diǎn)在以前瞪羚社也有提到過(guò)。而在這次REPL事件中體現的淋漓盡致。在REPL迎來(lái)暴跌的情況下，IOVA迎來(lái)了飆升，恐怕就是因為競爭對手的管線(xiàn)沒(méi)有提前獲批所導致的。

       最近有新的數據出來(lái)嗎？也不是沒(méi)有。在7月14日，IOVA公布了一項關(guān)于TIL產(chǎn)品?lifileucel真實(shí)世界研究。在四家授權治療中心接受治療的41名可評估患者中，醫生評估的客觀(guān)緩解率?(ORR)?為48.8% (20/41)。三線(xiàn)或更早（既往接受過(guò)兩線(xiàn)或更少治療）患者接受lifileucel治療的緩解率更高，ORR為60.9% (14/23)。接受過(guò)三線(xiàn)或三線(xiàn)以上治療的患者ORR為33.3% (6/18)。

       當然，該療法目前也處在領(lǐng)先的狀態(tài)，2024年初該藥物就迎來(lái)了獲批。2024年，收入為1.64億美元，處于指導范圍1.6億美元-1.65億美元的上限。

       但IOVA的單品lifileucel也有著(zhù)它本身的許多桎梏：和CAR-T類(lèi)似，它的制作周期繁瑣且冗長(cháng)，并且使用之前也需要清淋，很多患者不會(huì )選擇這種方式進(jìn)行治療。該藥物在2024年一季度銷(xiāo)量也出現了環(huán)比下降。

03

其它對家們

       那其它同樣研發(fā)溶瘤病毒的biotech們如何？

       首先不得不提的是CG?Oncology，這家似乎狀況還不錯。2025年4月28日，CG Oncology在美國泌尿外科學(xué)會(huì )（AUA）年會(huì )上公布了溶瘤病毒療法Cretostimogene（CG0070）單藥治療非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）三期臨床BOND-3的最新數據。這是一項用于對卡介苗無(wú)反應的NMIBC治療。頂線(xiàn)數據上，結果表明74.5%的患者在接受治療后任何時(shí)刻都達到了臨床緩解，12個(gè)月的CR率達到了46.4%，24個(gè)月的CR率達到了33.7%。

       當然不可否認的是，CG Oncology選了一個(gè)非常簡(jiǎn)單的適應癥去做，NMIBC本身就是幸運癌，生存率高，且目前也有別的新穎療法正在推進(jìn)，例如化療藥物灌注膀胱，例如IL-15藥物治療，在NMIBC這個(gè)適應癥上，療效卷出差異化本身已經(jīng)是一件不簡(jiǎn)單的事情了，那么可能就會(huì )卷一些別的方向，例如給藥方式，患者依從性，安全性等。而CG0070這方面其實(shí)可能也有些不足：它的給藥方式是膀胱灌注給藥，每六周一次。這種給藥方式肯定沒(méi)有注射給藥便捷。

       另外一家不得不提的是CADL（Candel Therapeutics），它的其中一條管線(xiàn)是CAN-2409，這條管線(xiàn)目前不錯，至少在前列腺癌上做出了成績(jì)。不過(guò)它也是找軟柿子捏，針對的是局限性前列腺癌（PrCa）。

       根據2025年ASCO發(fā)布的三期臨床數據，CAN-2409?治療使PrCa復發(fā)或死亡風(fēng)險降低了?30%（中位?DFS?未達到?vs 86.1?個(gè)月，p=0.0155，HR 0.7）。PrCa特異性DFS（排除非?PrCa相關(guān)死亡）顯示出更顯著(zhù)的效果，CAN-2409組的風(fēng)險HR達到了0.62。

       此外，CAN-2409也在NSCLC上取得了不錯的成績(jì)，根據臨床2a期試驗結果顯示（2025年3月數據），對于對?ICI?治療反應不足、多種化療方案失敗、入組時(shí)存在多種不良預后因素（90%?的患者為?IV?期疾病、大多數患者的?PDL-1?表達較低或檢測不到、> 90%為當前或既往吸煙者、大多數患者多線(xiàn)化療失?。┑耐砥贜SCLC患者，CAN-2409實(shí)驗性治療的中位總生存期?(mOS)?為24.5個(gè)月，入組時(shí)接受?ICI?治療但病情進(jìn)展的患者中，37%（15/41）觀(guān)察到長(cháng)尾生存，截至數據截止時(shí)，這些患者在接受?CAN-2409?治療后仍存活2年以上。

       此外，CAN-2409還在治療胰腺癌上有所突破。在邊緣可切除的胰腺導管腺癌?(PDAC)?患者中，使用?CAN-2409?實(shí)驗性治療后，估計中位總生存期顯著(zhù)改善至31.4個(gè)月，而對照組僅為12.5個(gè)月。接受CAN-2409治療的7名患者中，有3名仍然存活，入組后生存期分別為66.0個(gè)月、63.6個(gè)月和35.8個(gè)月。這些患者自確診以來(lái)的生存期分別為73.5個(gè)月、68.8個(gè)月和41.3個(gè)月。這些患者的生存期遠遠超過(guò)了胰腺癌標準治療的預期中位總生存期，表明其具有較長(cháng)的生存期。

       結語(yǔ)：雖然REPL目前遇到了一些問(wèn)題，但是其它溶瘤病毒的療法仍在推進(jìn)，從總體市場(chǎng)來(lái)說(shuō)，現在的問(wèn)題不是REPL一家的問(wèn)題，而是整個(gè)溶瘤病毒市場(chǎng)不被看好，這個(gè)市場(chǎng)迫切需要一款銷(xiāo)售額較大的單品證明自己，可以是REPL，也可以是CADL或者CGON。

       此外，就是FDA監管上，一朝天子一朝臣的現象已經(jīng)很明顯，現任審批團隊對前任留下來(lái)的藥物態(tài)度很可能會(huì )有變化，尤其是在CGT領(lǐng)域，更換的CBER主任帶來(lái)了更多不確定性。目前還需要更多案例進(jìn)行觀(guān)察。