阿爾茨海默病（AD）是最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，患者會(huì )逐漸出現記憶喪失、行為改變以及認知和運動(dòng)功能障礙，對個(gè)人、家庭和社會(huì )都有嚴重影響，而目前尚無(wú)有效逆轉疾病進(jìn)程的治療方法。
目前，全球有超過(guò) 5000 萬(wàn)人患有阿爾茨海默病或其他相關(guān)癡呆癥，預計到 2050 年這一數字將增加兩倍。每年全球在阿爾茨海默病上的花費超過(guò) 1 萬(wàn)億美元，這也是全球花費最高的健康問(wèn)題之一。我們需要采取緊急行動(dòng)來(lái)開(kāi)發(fā)更有效、更具可及性的治療方法。
2025 年 7 月 21 日，格萊斯頓研究所黃亞?wèn)|研究員、加州大學(xué)舊金山分校 Yaqiao Li 博士等在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Cell-type-directed network-correcting combination therapy for Alzheimer's disease 的研究論文。
該研究分析了阿爾茨海默病如何改變人類(lèi)大腦神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞的基因表達，進(jìn)而篩選了能夠逆轉這些基因表達變化的候選藥物，并通過(guò)分析大量電子病歷，找到能夠降低阿爾茨海默病風(fēng)險的候選藥物，最終發(fā)現了兩種已獲得 FDA 批準的抗癌藥物--來(lái)曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），二者聯(lián)合使用，在一個(gè)同時(shí)存在 Aβ 蛋白和 tau 蛋白沉積的阿爾茨海默病小鼠模型中，顯著(zhù)改善了其記憶能力，并減少了阿爾茨海默病相關(guān)病理表現。
全世界的科學(xué)家和醫藥公司在臨床前和臨床研究方面付出了巨大努力，但阿爾茨海默?。ˋD）的藥物研發(fā)仍面臨巨大挑戰，近幾十年來(lái)的失敗率高達 98%。目前的可用的治療選擇大多局限于緩解癥狀，最近獲得 FDA 批準的抗體藥物對疾病進(jìn)展的效果也很有限。
阿爾茨海默病缺乏有效的治療方法，其根源在于該疾病的病理異質(zhì)性。阿爾茨海默病最顯著(zhù)的病理特征是細胞外的 β 淀粉樣蛋白（Aβ）斑塊和細胞內的 tau 神經(jīng)原纖維纏結，但它們之間的相互作用以及導致阿爾茨海默病的確切機制，目前仍不清楚。此外，遺傳異質(zhì)性進(jìn)一步使該疾病復雜化。
傳統上，對阿爾茨海默病的研究一直以神經(jīng)元為中心，而最近的一些研究顯示，神經(jīng)膠質(zhì)細胞（小膠質(zhì)細胞、星形膠質(zhì)細胞、少突膠質(zhì)細胞）的功能障礙在阿爾茨海默病的疾病進(jìn)展中同樣發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。因此，神經(jīng)元的脆弱性以及功能失調的神經(jīng)膠質(zhì)細胞提供的支持不足，都是阿爾茨海默病異質(zhì)性發(fā)病機制中不可或缺的部分。
在這項最新研究中，研究團隊從三項關(guān)于阿爾茨海默病大腦的研究中獲取了公開(kāi)可用的數據，這些研究測量了來(lái)自已故阿爾茨海默病患者和非患者捐贈的大腦細胞的單細胞基因表達情況。研究團隊利用這些數據生成了阿爾茨海默病的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的基因表達特征。
研究團隊將這些基因表達特征與"連接圖譜"（Connectivity Map）中的特征進(jìn)行了比較，"連接圖譜"是一個(gè)數據庫，其中包含了數千種藥物對人類(lèi)細胞基因表達影響的測試結果。
研究團隊發(fā)現，在 1300 種藥物中，有 86 種藥物逆轉了阿爾茨海默病在一種細胞類(lèi)型中的基因表達特征，有 25 種藥物逆轉了阿爾茨海默病在幾種大腦細胞類(lèi)型中的基因表達特征，其中有 10 種藥物已獲美國 FDA 批準用于人類(lèi)。
研究團隊進(jìn)一步查閱了加州大學(xué)健康數據庫的記錄，其中包含了 140 萬(wàn) 65 歲以上人群的匿名健康信息，結果發(fā)現，有幾種藥物似乎隨著(zhù)時(shí)間的推移降低了阿爾茨海默病患病風(fēng)險。
論文第一作者兼共同通訊作者 Yaqiao Li 博士表示，多虧了這些現有的數據來(lái)源，我們從 1300 種藥物縮減到了 86 種，再到 10 種，最后只留下 5 種，尤其是來(lái)自加州大學(xué)所有醫療中心的健康數據，直接為我們指出了最有前景的藥物，這有點(diǎn)像一次模擬臨床試驗。
論文共同通訊作者、加州大學(xué)舊金山分校 Marina Sirota 教授（左）；論文共同通訊作者、格萊斯頓研究所黃亞?wèn)|研究員（中），論文第一作者兼共同通訊作者、博士后 Yaqiao Li（右）
接下來(lái)，研究團隊從這 5 種候選藥物中選取了兩種進(jìn)行進(jìn)一步實(shí)驗室驗證，這兩種藥物分別是--來(lái)曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan），前者通常用于治療乳腺癌，后者通常用于治療結腸癌和肺癌。他們預測，前者有助于改善神經(jīng)元，有著(zhù)有助于改善神經(jīng)膠質(zhì)細胞。
研究團隊通過(guò)將兩種廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型 5×FAD 模型和 PS19 模型進(jìn)行雜交，獲得了同時(shí)表達突變型人 APP/PSEN1 和 tau 蛋白的阿爾茨海默病小鼠模型--5×FAD × PS19，該模型隨著(zhù)年齡增長(cháng)，會(huì )出現多種阿爾茨海默病樣癥狀。
結果顯示，來(lái)曲唑和伊立替康聯(lián)合治療成功逆轉了小鼠模型的多個(gè)阿爾茨海默病癥狀，消除了隨疾病進(jìn)展在神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細胞中出現的基因表達特征，減少了毒性蛋白斑塊的形成和大腦退化，更重要的是，聯(lián)合治療恢復了記憶。
單核轉錄組分析證實(shí)，該聯(lián)合療法以細胞類(lèi)型特異性的方式逆轉了阿爾茨海默病相關(guān)基因表達網(wǎng)絡(luò )。這些結果突顯了細胞類(lèi)型導向的聯(lián)合療法在應對阿爾茨海默病等多因素疾病中的潛力，并為基于患者特異性轉錄組與臨床特征的精準醫學(xué)奠定了基礎。
論文共同通訊作者黃亞?wèn)|研究員表示，基于計算的數據在廣泛使用的阿爾茨海默病小鼠模型中得到了驗證，這太令人興奮了。他還預測，這項研究很快就會(huì )推進(jìn)到臨床試驗階段，團隊將直接在阿爾茨海默病患者身上測試這種聯(lián)合療法。
總的來(lái)說(shuō)，該研究提出了一種基于人類(lèi)數據和真實(shí)世界證據的細胞類(lèi)型特異性、多靶點(diǎn)藥物發(fā)現策略。該方法整合了單細胞轉錄組學(xué)、藥物擾動(dòng)數據庫和臨床記錄。通過(guò)策略，來(lái)曲唑（letrozole）和伊立替康（irinotecan）被確定為潛在的聯(lián)合治療方案--前者靶向神經(jīng)元中阿爾茨海默病相關(guān)基因表達改變，后者靶向神經(jīng)膠質(zhì)細胞中的相關(guān)變化。在一個(gè)同時(shí)存在 Aβ 蛋白和 tau 蛋白沉積的阿爾茨海默病小鼠模型中，該聯(lián)合療法顯著(zhù)改善了小鼠模型的記憶能力，并減少了阿爾茨海默病相關(guān)病理表現。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00737-8
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