雌性生殖干細胞（FGSC）是最近發(fā)現的存在于哺乳動(dòng)物出生后卵巢中的生殖系干細胞，其能夠分化為卵母細胞，并在移植入卵巢后產(chǎn)生可育后代。長(cháng)期以來(lái)，人們一直認為，在雌性哺乳動(dòng)物出生前，雌性生殖細胞在減數分裂前期 I 的雙線(xiàn)期停滯不前。FGSC 的發(fā)現使得生成新的卵母細胞以恢復受損的女性生殖功能成為可能，這在生殖醫學(xué)和再生醫學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。
該領(lǐng)域的一個(gè)關(guān)鍵挑戰在于體外調控 FGSC 在靜息和激活狀態(tài)之間的轉換，以確保其固有的干細胞特性得以保持。然而，由于干細胞命運在很大程度上取決于天然細胞外基質(zhì)（ECM）的生物物理特性，尤其是其粘彈性機械特性，傳統的 2D 剛性培養環(huán)境（例如玻璃或塑料培養皿），難以提供調節細胞命運所必需的粘彈性機械信號。這種缺陷會(huì )導致干細胞的復制能力下降以及應激相關(guān)基因的上調，從而抑制其發(fā)育潛能。
上海交通大學(xué)樊春海院士、吳際教授，上海大學(xué)李江研究員等 Cell 子刊Cell Biomaterials上發(fā)表了題為：Dictating the fate of female germline stem cells using stiffness-programmed DNA hydrogels的研究論文。
該研究首次將DNA 水凝膠作為 3D 培養體系應用于雌性生殖干細胞（FGSC）的培養，該材料具有獨特的可編程剛度特性，高剛度顯著(zhù)促進(jìn)細胞鋪展與增殖進(jìn)程，而低剛度則能維持其可逆的靜息狀態(tài)。該研究證明，從低剛度（柔性）DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠成功發(fā)育成卵母細胞、胚胎，并最終孕育出健康后代。
雌性生殖干細胞（FGSC）在出生后仍能產(chǎn)生新的卵母細胞，因此在生殖醫學(xué)和再生醫學(xué)領(lǐng)域具有廣闊前景。然而，它們在體外干細胞特性的維持以及靜息狀態(tài)向激活狀態(tài)轉變的積極調控方面存在局限性，這大大限制了其應用。
在這項最新研究中，研究團隊開(kāi)發(fā)了基于 DNA 水凝膠的人工 3D 細胞外基質(zhì)，以引導小鼠和猴來(lái)源的雌性生殖干細胞（FGSC）的命運。
該研究展示了一種分層的 DNA 交聯(lián)策略，用于調控 DNA 水凝膠的剛度，且不受其化學(xué)成分和應力松弛率的影響。改良后的水凝膠剛度促進(jìn)了細胞的鋪展和增殖。值得注意的是，封裝在低剛度（柔性）DNA 水凝膠（儲能模量為 270 帕）中的 FGSC 保持靜止狀態(tài)，而去除水凝膠則會(huì )重新激活 FGSC。這種命運轉變取決于機械誘導的肌動(dòng)蛋白聚合和 Yes 相關(guān)蛋白信號轉導。最后，研究團隊證明了從柔性 DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠成功發(fā)育成卵母細胞、胚胎，并最終孕育出健康后代。
該研究的核心發(fā)現：
該研究開(kāi)發(fā)的 DNA 交聯(lián)策略能夠獨立調節水凝膠的剛度；
在柔性 DNA 水凝膠中的 FGSC 保持靜息狀態(tài)，從中釋放時(shí)重新被激活；
FGSC 命運轉變依賴(lài)于 Yes 相關(guān)蛋白信號轉導；
從柔性 DNA 水凝膠中釋放出的小鼠 FGSC 能夠發(fā)育成健康后代。
該研究首次將DNA 水凝膠作為 3D 培養體系應用于雌性生殖干細胞（FGSC）的培養，該材料具有獨特的可編程剛度特性，且與其他材料參數（例如化學(xué)組成、應力松弛率）存在解耦關(guān)系。實(shí)驗證實(shí)，通過(guò)調控剛度可精確指導 FGSC 行為范式：高剛度水凝膠顯著(zhù)促進(jìn)細胞鋪展與增殖進(jìn)程，而低剛度則能維持其可逆的靜息狀態(tài)。從低剛度 DNA 水凝膠中釋放的 FGSC 展現出完全的發(fā)育潛能，成功發(fā)育形成功能性卵母細胞、胚胎及健康可育的子代。這些突破性發(fā)現奠定了可編程剛度 DNA 水凝膠作為 FGSC 研究的標準化生物工程平臺地位，為靜息-激活雙向調控機制的深度解析提供新范式。更重要的是，這類(lèi)智能化材料為體外精準操控干細胞命運建立了范式化工具，其模塊化設計理念或將引領(lǐng)下一代細胞/組織工程技術(shù)的發(fā)展方向。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-biomaterials/fulltext/S3050-5623(25)00135-7
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