長(cháng)久以來(lái)，許多免疫療法療法專(zhuān)注于利用T細胞來(lái)治療癌癥，例如T細胞接合器，CAR-T，免疫檢查點(diǎn)抑制劑等等。
然而，這類(lèi)使用T細胞的免疫療法常常對“冷腫瘤”效果有限，這類(lèi)腫瘤因缺乏T細胞浸潤而難以通過(guò)激活適應性免疫實(shí)現治療。
近日，來(lái)自L(fǎng)ady Davis醫學(xué)研究所，麥吉爾大學(xué)，瑪格麗特公主癌癥中心和麻省理工學(xué)院的一個(gè)聯(lián)合研究團隊發(fā)現，通過(guò)重新訓練中性粒細胞可以獲得冷腫瘤的殺傷能力。
相關(guān)成果發(fā)表于Science子刊Science Advance上。
中性粒細胞的缺點(diǎn)
中性粒細胞是先天免疫系統中壽命最短的免疫細胞（通常僅存活數小時(shí)至幾天），在體內難以長(cháng)期維持功能。這種特性導致其難以像T細胞（可長(cháng)期存活并形成免疫記憶）那樣提供持續的抗腫瘤效應，限制了療法的持久性。
這一特性同時(shí)也使得中性粒細胞難以在體外大規模擴增，且易在體外培養過(guò)程中提前激活或凋亡，導致細胞數量和質(zhì)量不穩定。相比之下，T細胞（如CAR-T療法）和NK細胞（如CAR-NK）的體外擴增技術(shù)已相對成熟。
更關(guān)鍵的是，中性粒細胞發(fā)揮的是類(lèi)似雙刃劍的效果，中性粒細胞的核心功能是釋放活性氧（ROS）、炎性細胞因子（如TNF-α、IL-8）和中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETs），這些機制在殺傷病原體或腫瘤細胞的同時(shí)，也可能損傷正常組織，引發(fā)過(guò)度炎癥反應（如細胞因子風(fēng)暴）或促進(jìn)腫瘤微環(huán)境中的慢性炎癥，反而可能加速腫瘤進(jìn)展。
最后，中性粒細胞還存在不同亞型（如促腫瘤的N2型和抗腫瘤的N1型），其功能受腫瘤微環(huán)境（TME）動(dòng)態(tài)調控。精準重編程特定亞型以發(fā)揮抗腫瘤作用極具挑戰性，現有技術(shù)難以有效區分和靶向。
如何解決現有難點(diǎn)
研究人員發(fā)現，通過(guò)系統性給予TLR3、TLR4或TLR9激動(dòng)劑（如polyIC、CRX527、CpG-B），直接激活中性粒細胞中的NF-κB信號通路。這一通路不僅上調抗腫瘤相關(guān)基因（如分泌顆粒、NADPH氧化酶組件），還可能通過(guò)抑制凋亡相關(guān)蛋白（如Bcl-2家族）延長(cháng)中性粒細胞的存活時(shí)間，使其在腫瘤微環(huán)境中持續發(fā)揮功能。另外這些TLR激動(dòng)劑還可以在激活中性粒細胞的同時(shí)，避免過(guò)度激活其他免疫細胞（如巨噬細胞），減少全身性炎癥風(fēng)險。
而另外一方面，線(xiàn)粒體復合物I抑制劑（如苯乙雙胍）通過(guò)復合物I抑制劑，可以增強線(xiàn)粒體ROS產(chǎn)生，與中性粒細胞自身的NADPH氧化酶產(chǎn)生的ROS協(xié)同作用。抑制腫瘤細胞能量代謝，并能夠間接增強中性粒細胞的氧化應激能力。這種代謝調控可能延緩中性粒細胞的功能衰退，使其在短時(shí)間內高效執行殺傷任務(wù)。
研究人員采用系統性Toll樣受體（TLR）激動(dòng)劑（如TLR3激動(dòng)劑polyIC、TLR4激動(dòng)劑CRX527、TLR9激動(dòng)劑CpG-B）與線(xiàn)粒體復合物I抑制劑（苯乙雙胍、IACS-010759）聯(lián)合治療策略，在多種乳腺癌小鼠模型（包括ER+、HER2+及三陰性乳腺癌）中開(kāi)展實(shí)驗。
小鼠模型實(shí)驗表明，聯(lián)合治療顯著(zhù)抑制原發(fā)腫瘤生長(cháng)及轉移（如肺、腦轉移），而這一療法在免疫缺陷小鼠模型中仍有效。
總結
該策略為像乳腺癌（尤其是三陰性乳腺癌）那樣的冷腫瘤提供了新型治療方向，突破了傳統免疫療法僅依賴(lài)T細胞的局限。期待未來(lái)有更多成果推出。
參考來(lái)源：
John Heath et al, Complex I inhibition combined with TLR activation in the breast tumor microenvironment educates cytotoxic neutrophils, Science Advances (2025). DOI: 10.1126/sciadv.adu5915
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