當水稻化身“血液工廠(chǎng)”，我國長(cháng)期存在的“缺血”難題或將迎刃而解，這一聽(tīng)上去“離譜”的事情卻即將催生一家上市公司。

       近日，禾元生物通過(guò)科創(chuàng )板上市委審議，成為科創(chuàng )板重啟第五套上市標準后首家過(guò)會(huì )的未盈利企業(yè)。其核心產(chǎn)品正是利用轉基因水稻生產(chǎn)的人血清白蛋白，被冠以“稻米造血”的盛名，吸引了一眾投資者的目光。

       這項看似科幻的技術(shù)，真的可以解決我國人血清白蛋白長(cháng)期依賴(lài)進(jìn)口的困境嗎？還是它只是資本包裝出來(lái)的炒作噱頭？

       “稻米造血”的真面目

       首先我們必須明確，“稻米造血”雖然聽(tīng)上去離譜，但它卻是經(jīng)過(guò)臨床驗證的，屬于重組技術(shù)的分支之一。

       禾元生物的核心在研產(chǎn)品，植物源重組人血清白蛋白注射液（OsrHSA，HY1001）是利用水稻胚乳細胞表達，經(jīng)提取、純化的重組人血清白蛋白產(chǎn)品。2024年9月，HY1001的新藥上市申請（NDA）獲受理，適應癥為“肝硬化低白蛋白血癥”。7月18日，HY1001正式獲批上市，成為國內首個(gè)重組人白蛋白藥物，用于臨床替代血漿來(lái)源人血清白蛋白。

       III期臨床結果顯示，肝硬化低白蛋白血癥患者接受HY1001 20g/天給藥（最長(cháng)14天），其提升血清白蛋白水平的療效不劣于人血漿來(lái)源白蛋白（pHSA），能在隨訪(fǎng)期保持與pHSA相當的穩定療效，達到主要研究終點(diǎn)且安全性良好，未產(chǎn)生有臨床意義的抗藥抗體和抗HCP抗體。

       人血清白蛋白是由585個(gè)氨基酸組成的單鏈非糖基化蛋白質(zhì)，是血漿中最豐富的蛋白質(zhì)，占血漿總蛋白約60%，生理功能包括維持血漿膠體滲透壓、運輸多種物質(zhì)、調節凝血等。作為重要治療性蛋白，臨床廣泛用于失血、燒傷、手術(shù)所致循環(huán)衰竭，腦損傷引發(fā)腦水腫，以及肝硬化、腎病綜合征等疾病引起的低白蛋白血癥。

       HY1001與血漿提取的pHSA氨基酸序列完全一致，且一級、二級、三級及晶體結構均相同。非臨床研究結果顯示，HY1001具有與市售人血清白蛋白相似的有效性、藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及安全性，且水稻宿主細胞蛋白的毒理研究結果表明產(chǎn)品的宿主細胞蛋白殘留具有較低免疫原性，安全性良好。

       在生物醫藥領(lǐng)域，重組技術(shù)主要分為三大陣營(yíng)：微生物發(fā)酵（如大腸桿菌、酵母）、哺乳動(dòng)物細胞培養（如 CHO 細胞），以及新興的植物表達系統。從本質(zhì)而言，所謂的“稻米造血”其實(shí)屬于植物源重組蛋白技術(shù)，是重組技術(shù)的一個(gè)分支。

       三大重組技術(shù)陣營(yíng)中，傳統微生物發(fā)酵技術(shù)雖成本低廉，但存在蛋白折疊不完整、糖基化修飾與人體差異大等缺陷；哺乳動(dòng)物細胞培養雖能生產(chǎn)高活性蛋白，卻面臨成本高昂（每克成本超30元）、病毒污染風(fēng)險等問(wèn)題；植物表達系統則另辟蹊徑，利用植物細胞作為生物反應器，兼具成本優(yōu)勢與安全性。

圖：三大重組蛋白藥物制備表達系統，來(lái)源：招股書(shū)

       雖然植物表達系統優(yōu)勢很多，但這些年的全球發(fā)展卻極為緩慢，這條道路無(wú)疑充滿(mǎn)未知與險阻。

       荊棘之路

       以植物表達體系生產(chǎn)藥用重組蛋白，國際上又稱(chēng)植物分子醫藥（MolecularPharming，MP），這一概念其實(shí)并非新生事物。

       早在1958-1959年，Reinert和Steward用胡蘿卜細胞證明植物細胞全能性，突破植物細胞工程技術(shù)。1960年Cocking建立原生質(zhì)體培養與體細胞雜交技術(shù)；1980年Davey等用Ti質(zhì)粒轉化原生質(zhì)體成功，1983年Zambryski等獲首例轉基因植物，1987年Sanford等發(fā)明基因槍法。

       直到1989年，Hiatt團隊首次用煙草生產(chǎn)重組抗體，才標志著(zhù)植物分子醫藥正式誕生。此后該領(lǐng)域進(jìn)入技術(shù)爆發(fā)期，研究載體從煙草、水稻等陸生植物擴展到水生植物、苔蘚。2005年行業(yè)迎來(lái)商業(yè)化高潮，全球約50家企業(yè)聚焦醫藥領(lǐng)域推進(jìn)技術(shù)轉化，涵蓋疫苗、治療性蛋白等多個(gè)分支。

       然而，技術(shù)可行性與產(chǎn)業(yè)落地間橫亙著(zhù)多重鴻溝：

       產(chǎn)業(yè)化技術(shù)上，葉片生物反應器存在規?；a(chǎn)與下游GMP符合性瓶頸，基因工程在產(chǎn)量、純化、規?；仙刑幵缙?；成本上，雖植物種植低廉，但下游GMP/cGMP建設、提取純化及質(zhì)控成本高昂，抵消上游優(yōu)勢；資金端，企業(yè)多由科學(xué)家主導，對醫藥研發(fā)長(cháng)周期、高投入預估不足，易陷資金鏈危機；更關(guān)鍵的是，工業(yè)界慣于使用已成熟數十年的微生物及哺乳動(dòng)物細胞體系，對缺乏完善監管與質(zhì)量體系的植物表達技術(shù)持謹慎態(tài)度，難以撼動(dòng)傳統格局。

       正因如此，植物分子醫藥在經(jīng)歷萌芽與膨脹后，2006-2010年陷入泡沫破裂期。美國ProdiGene公司曾雄心勃勃嘗試用玉米生產(chǎn)藥用蛋白，卻因田間交叉污染事件導致信任危機和巨額罰款，最終業(yè)務(wù)收縮并被收購。加拿大Medicago公司雖在植物源疫苗研發(fā)上取得進(jìn)展，最終也因商業(yè)化困境被母公司關(guān)閉清算。歐洲的PharmaPlanta項目雖在實(shí)驗室取得技術(shù)突破，卻始終未能跨越產(chǎn)業(yè)化的鴻溝。

       禾元生物正式成立于植物分子醫學(xué)泡沫頂峰的2006年，專(zhuān)注于水稻胚乳細胞生物反應器平臺開(kāi)發(fā)，建立了具有自主知識產(chǎn)權的重組蛋白表達平臺和純化技術(shù)平臺。

       不過(guò)，美國Ventria Bioscience公司卻指控禾元生物侵犯水稻生產(chǎn)重組人血清白蛋白核心技術(shù)專(zhuān)利。自2020年起，雙方歷經(jīng)美國堪薩斯州聯(lián)邦地區法院訴訟、美國國際貿易委員會(huì )（ITC）337調查等多輪法律交鋒。2022年9月，ITC發(fā)布有限排除令，禁止禾元生物在美國銷(xiāo)售特定侵權產(chǎn)品。

       時(shí)至今日，相關(guān)訴訟仍未終結，這或將影響禾元生物未來(lái)的國際化機會(huì )。

       現實(shí)的困境

       除專(zhuān)利權的糾紛外，“稻米造血”的產(chǎn)業(yè)化落地其實(shí)也存在不確定因素。

       首當其沖的是全球監管體系的缺失。植物源重組蛋白藥物作為全新類(lèi)別的生物制品，尚未形成成熟的國際審批標準。盡管2012年輝瑞與以色列Protalix合作的戈謝病治療藥物ELELYSO獲FDA批準，在技術(shù)與審批層面實(shí)現突破，但全球范圍內尚未有任何重組人血清白蛋白（rHSA）注射劑獲得美國FDA或歐洲EMA批準。

       禾元生物的HY1001雖已在國內上市，但國際監管機構對這類(lèi)創(chuàng )新產(chǎn)品的審慎態(tài)度不可避免——歷史上因監管路徑不明而夭折的生物技術(shù)案例比比皆是。缺乏權威國際指南參照的情況下，國際審批過(guò)程可能面臨額外審查與延期風(fēng)險，更不要說(shuō)還有潛在的專(zhuān)利糾紛。

       即便突破監管壁壘，禾元生物的商業(yè)化前景仍被適應癥局限。HY1001首攻的“肝硬化低白蛋白血癥”僅占人血清白蛋白臨床總需求的8.1%，而傳統血漿源產(chǎn)品覆蓋十余種適應癥，其中癌癥并發(fā)癥（占40.2%市場(chǎng)份額）、心臟疾?。?.2%）及燒傷休克等核心領(lǐng)域均需額外開(kāi)展大規模臨床試驗。每種新適應癥的拓展不僅意味著(zhù)數億元資金投入，更需跨越不同疾病的病理機制差異、療效評價(jià)體系重構等科學(xué)鴻溝，時(shí)間成本可能長(cháng)達5-8年。

       更深的阻力來(lái)自臨床慣性。醫生長(cháng)期依賴(lài)經(jīng)數十年驗證的血漿白蛋白，除非植物源產(chǎn)品能證明在降低肝性腦病發(fā)生率、延長(cháng)生存期等硬指標上具顯著(zhù)優(yōu)勢，否則難以撬動(dòng)處方習慣。

       最關(guān)鍵的爭議在于規?；杀緝?yōu)勢的可持續性。

       當前“成本僅為血漿來(lái)源產(chǎn)品三分之一”的宣傳，主要基于實(shí)驗室和小規模試產(chǎn)數據，一旦進(jìn)入萬(wàn)噸級量產(chǎn)，隱性成本可能顛覆預期。按現有技術(shù)參數，生產(chǎn)1噸重組人血清白蛋白需3.3萬(wàn)公斤稻谷，以畝產(chǎn)600公斤計，對應約55畝水稻田年產(chǎn)量；若要替代中國每年近400噸進(jìn)口量，需配套2萬(wàn)畝專(zhuān)屬農田。若引發(fā)糧田競爭推高稻米價(jià)格，或因隔離種植區建設增加支出，原料成本優(yōu)勢將快速流失。更隱蔽的是自然波動(dòng)風(fēng)險：水稻種植受氣候、土壤、水分、病蟲(chóng)害等自然因素影響顯著(zhù)，這些波動(dòng)疊加純化環(huán)節的風(fēng)險，將不斷推高質(zhì)控成本。

       這些困境并非禾元生物獨有，而是植物分子醫藥行業(yè)的共性難題。從技術(shù)突破到商業(yè)成功，中間隔著(zhù)監管磨合、市場(chǎng)教育、供應鏈優(yōu)化的漫長(cháng)距離，每一步都需要時(shí)間和資本的持續投入。

       “稻米造血”能否跨越這些現實(shí)鴻溝，不僅取決于技術(shù)本身，更取決于產(chǎn)業(yè)生態(tài)的成熟度。而這，顯然不是短期內能完成的命題。

       “?！迸c“機”

       “稻米造血”技術(shù)極有可能是中國生物醫藥領(lǐng)域一次極具想象力的創(chuàng )新嘗試，但其想要快速落地，甚至談到顛覆血制品行業(yè)還是為時(shí)尚早。

       植物分子醫藥的歷史教訓早已證明，技術(shù)突破與商業(yè)成功之間沒(méi)有必然聯(lián)系。禾元生物即便是解決了產(chǎn)業(yè)化的難題，仍需跨越醫保談判定價(jià)、醫生處方教育、公眾對轉基因產(chǎn)品的接受度等多重關(guān)卡。

       資本市場(chǎng)的耐心也是變量，過(guò)去6年累計虧損超7億元，若HY1001上市后銷(xiāo)售不及預期，持續融資能力將面臨考驗。國際競爭的陰影同樣籠罩，美國Ventria的專(zhuān)利訴訟讓禾元進(jìn)入歐美市場(chǎng)存在潛在障礙，而國內上海安瑞特等企業(yè)的同類(lèi)研發(fā)管線(xiàn)已進(jìn)入II期臨床。技術(shù)領(lǐng)先的窗口期正在收窄，禾元亟需在專(zhuān)利壁壘構建與全球化布局上實(shí)現突破。

       但危局中仍蘊藏轉機?！暗久自煅钡慕K極意義，或許不在其能否短期盈利，而在于驗證了農業(yè)與醫藥的產(chǎn)業(yè)融合可能，這可能孕育新的產(chǎn)業(yè)革命。就像當年mRNA技術(shù)在質(zhì)疑聲中蟄伏數十年，最終因新冠疫情迎來(lái)爆發(fā)，植物分子醫藥或許也在等待這樣的歷史契機。

       現階段，國內人血清白蛋白年缺口超400噸，60%依賴(lài)進(jìn)口，血源短缺與感染風(fēng)險如同懸在行業(yè)頭頂的達摩克利斯之劍。水稻胚乳平臺若能真正實(shí)現規?；?，不僅能填補供應缺口，更能擺脫對血漿的依賴(lài)，這種戰略?xún)r(jià)值在在肝炎、艾滋病等血源傳播疾病仍存風(fēng)險的背景下尤為凸顯。

圖：禾元生物在研管線(xiàn)，來(lái)源：招股書(shū)

       因此，政策層面也提供了強力支持?！丁笆奈濉贬t藥工業(yè)發(fā)展規劃》更是將重組蛋白質(zhì)藥物列為重點(diǎn)發(fā)展領(lǐng)域，湖北省 “光谷生物城” 的產(chǎn)業(yè)配套，以及醫保對創(chuàng )新藥的傾斜，共同構成了相對友好的發(fā)展環(huán)境。

       技術(shù)平臺的延展性同樣值得關(guān)注：禾元生物的水稻胚乳系統并非僅能生產(chǎn)白蛋白，其招股書(shū)顯示，該平臺已在嘗試表達干擾素、凝血因子等重組蛋白，若白蛋白商業(yè)化驗證成功，有望快速復制到其他管線(xiàn)，形成產(chǎn)品矩陣的協(xié)同效應。

       “稻米造血”的故事，終究是一場(chǎng)在未知中尋找確定性的嘗試，它既非資本包裝的騙局，也遠談不上產(chǎn)業(yè)顛覆，其價(jià)值與風(fēng)險，或必須經(jīng)歷長(cháng)期動(dòng)態(tài)拉扯才能找到最終的平衡。