信達生物要玩把大的——挑戰癌王。

       近日，信達生物在CDE藥物臨床試驗登記與信息公示平臺上登記了一項CLDN18.2 ADC藥物IBI343對比安慰劑聯(lián)合最佳支持治療的至少接受過(guò)兩次系統治療CLDN18.2陽(yáng)性局部晚期或轉移性胰腺癌三期臨床。

       這項三期的開(kāi)啟意義重大，這是全球首個(gè)開(kāi)啟胰腺癌三期臨床的ADC，也是首個(gè)開(kāi)啟胰腺癌三期的CLDN18.2 ADC（隨后信諾維TF ADC也開(kāi)啟了胰腺癌三期臨床）。

       信達生物這一舉措，展現出對自家管線(xiàn)IBI343非凡的信心，這展示了公司在創(chuàng )新上敢于啃硬骨頭。

01

激烈的CLND18.2戰場(chǎng)，胰腺癌非挑戰首選

       CLDN18.2可以說(shuō)是國內最卷的靶點(diǎn)之一。

       據NextPharma數據庫，全球在研的CLDN18.2相關(guān)項目已經(jīng)多達86個(gè)，國產(chǎn)管線(xiàn)比例超過(guò)80%，多種藥物類(lèi)型包括單抗、雙抗、ADC、CAR-T同臺競技。

       從進(jìn)度來(lái)看，安斯泰來(lái)的CLDN18.2單抗佐妥昔單抗率先獲批上市，科濟藥業(yè)的CLDN18.2 CAR-T產(chǎn)品CT041在近日向CDE提交上市申請，而目前處于三期臨床的基本是單抗、ADC類(lèi)型的管線(xiàn)。

       先發(fā)的兩大產(chǎn)品各有其瑕疵之處，佐妥昔單抗局限于CLDN18.2特定高表達的患者，而CT041則是一款自體CAR-T產(chǎn)品，未來(lái)高價(jià)格帶來(lái)的市場(chǎng)可及性備受關(guān)注。

       遍覽三期臨床及上市的靶向CLDN18.2藥物開(kāi)發(fā)的適應癥，單抗適應癥普遍為一線(xiàn)CLDN18.2+胃/食管胃結合部腺癌（G/GEJA），ADC普遍為二線(xiàn)或三線(xiàn)治療

       CLDN18.2+復發(fā)性或轉移性G/GEJA，并未出現針對胰腺癌的對應適應癥。

       胰腺癌并非CLDN18.2 ADC的首選適應癥，相比之下CLDN18.2在胃癌的表達以及中國表達更廣泛，且正常組織中表達低（通常被緊密連接遮蓋），潛在患者基數更大，探索價(jià)值和靶向性更為明確；盡管CLDN18.2在胰腺癌的表達率也不低，但胰腺癌的免疫微環(huán)境具有高度的免疫抑制性，阻礙藥物滲透和免疫細胞浸潤，靶向藥物成藥難度更大。

       IBI343敢開(kāi)這個(gè)頭，證明其在CLDN18.2 ADC至少有挑戰同類(lèi)最佳的潛力。

02

最好 的CLDN18.2 ADC?

       在藥物設計層面，IBI343基于信達生物與Synaffix的合作采取差異化設計，不僅進(jìn)行了Fc Silence突變（高內吞、避免ADCC介導的消化道毒性），采取定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)保證穩定均一的DAR4，同時(shí)使用了TOPO1i毒素（具有更強的旁觀(guān)者效應）；這也使得，雖然IBI343的DAR為4，但體內活性比DAR為8的DXd-ADC更強，親水性更好、PK更好。

       基于優(yōu)良的設計，在安全性方面IBI-343表現十分出色，胃腸道不良事件、低白蛋白血癥的發(fā)生率較低，因不良事件停藥的發(fā)生率較低；

       療效方面，在CLDN18.2高表達胃或胃食管交界處腺癌一期研究中，6mg/kg劑量組30名患者的ORR為36.7%，mPFS長(cháng)達6.8個(gè)月；這樣的數據，對比基線(xiàn)相近的康諾亞CMG901展現出了me-better的潛質(zhì)。

       雖然對比其他同賽道選手的ADC管線(xiàn)在ORR上并沒(méi)占到太多的便宜，但是從PFS角度上看IBI-343還是非常有競爭力的，安全性更不用說(shuō)。眾所周知，ADC的毒素會(huì )隨著(zhù)用藥次數增加而積蓄， 所以ORR并不能準確的反饋患者藥物長(cháng)期療效獲益，這就使得ADC安全性放在了一個(gè)關(guān)鍵的位置，與最終的PFS和OS密切相關(guān)。

       同時(shí)，信達生物對于IBI-343仍然充足，IBI-343首個(gè)三期臨床早在2024年初啟動(dòng)，單藥治療至少2次系統治療后進(jìn)展CLDN18.2陽(yáng)性的晚期G/GEJA患者。

       胰腺癌療效方面則更為突出，在接受至少一線(xiàn)治療胰腺癌患者的一期數據顯示： 總體ORR為32.6%，疾病控制率是81.4%。最新ESMOAsia大會(huì )上IBI343更新的胰腺癌數據，6mg/kg劑量組CLDN18.2 1+2+3+≥60%的44例受試者中，確認的客觀(guān)緩解率（cORR）為 22.7%，疾病控制率（DCR）為 81.8%，中位PFS為5.4 個(gè)月；中位OS為9.1個(gè)月。其中既往僅接受過(guò)一線(xiàn)治療受試者（N=17）的中位PFS為5.4個(gè)月，中位OS長(cháng)達12.1個(gè)月；既往接受過(guò)兩線(xiàn)治療受試者（N=18）的中位PFS為5.3個(gè)月，中位OS為9.1個(gè)月。

       上述數據僅僅從mPFS來(lái)看，IBI-343療法超出現有三線(xiàn)療法的mPFS（約2個(gè)月），也超過(guò)現有二線(xiàn)療法的mPFS（2-3.5個(gè)月）。

       以過(guò)往一期數據作為強力支撐，IBI-343三期臨床直接沖三線(xiàn)治療及以上的CLDN18.2+晚期胰腺癌患者，顯然是經(jīng)過(guò)深思熟慮的。

03

出海價(jià)值

       如果IBI-343能在胰腺癌適應癥兌現潛力，那么將與其他CLDN18.2 ADC顯著(zhù)拉開(kāi)出海價(jià)值。

       據2022年GLOBOCAN數據，歐美胃癌患者占全球患者大約10%，而亞洲地區胃癌患者占全球超過(guò)70%，這也顯著(zhù)凸顯了CLDN18.2靶向藥物市場(chǎng)價(jià)值分布。一位在研CLDN18.2靶向藥物廠(chǎng)商的CEO提到，CLDN18.2靶向藥物歐美權益賣(mài)大價(jià)格并不容易，反倒在日韓地區的BD能榨取一定的價(jià)值。

       參考過(guò)往交易案例也部分印證了這一邏輯，康諾亞/樂(lè )普生物的CMG901與阿斯利康的合作價(jià)碼為6300萬(wàn)美元+11.25億美元，禮新醫藥和Turning Point的交易首付款2500萬(wàn)美元+潛在總金額超10億美元，這兩筆交易的首付款并不算驚人，同時(shí)占總金額的比重也不高。

       反倒是胰腺癌，這個(gè)難成藥的適應癥給創(chuàng )新管線(xiàn)帶來(lái)的杠桿價(jià)值不可估量。信達生物顯然想給IBI-343做個(gè)大Deal，目前以?xún)蓚€(gè)適應癥的一期數據最多只能做個(gè)CMG901交易的Plus版本，不如一把把胰腺癌三期做出來(lái)，后續交易的價(jià)值可能會(huì )翻好幾倍，當然收益和風(fēng)險并存。

       海外市場(chǎng)對于胰腺癌創(chuàng )新藥物的價(jià)值認定，最直觀(guān)的例子便是Revolution Medicines（RVMD）。

       2024年下半年，RVMD僅憑借泛KRAS抑制劑Daraxonrasib在二線(xiàn)轉移性胰腺導管腺癌（PDAC）的1b期數據就驅動(dòng)市值破百億美金。

       Daraxonrasib針對二線(xiàn)PDAC的KRAS G12X突變人群，300mg劑量（三期推薦劑量）的ORR為36%，而RAS突變人群這一數值為27%，疾病控制率DCR分別為91%和95%，mPFS分別為8.5個(gè)月、7.6個(gè)月，這一療效顯然是驚人的，并且藥物安全性可控。

       目前RVMD的Daraxonrasib正在進(jìn)行兩項注冊性三期臨床試驗，分別針對RAS突變驅動(dòng)的二線(xiàn)轉移性PDAC（數據預計2026年公布）和二線(xiàn)/三線(xiàn)轉移性非小細胞肺癌患者。高盛預計Daraxonrasib在PDAC（輔助治療、一線(xiàn)、二線(xiàn)轉移性）和非小細胞肺癌（非G12C；一線(xiàn)和二線(xiàn)）領(lǐng)域的全球銷(xiāo)售峰值可達121億美元。

       在擁有這樣的里程碑預期和XBI指數低迷的大背景下，公司股價(jià)回歸相對理性后市值仍有70億美元。

       由此可見(jiàn)，海外市場(chǎng)對于療效出色并且安全性可控的創(chuàng )新藥藥物愿意給到極高的市場(chǎng)溢價(jià)，IBI-343要是能趟過(guò)胰腺癌的國內三期，其價(jià)值將會(huì )被數倍放大。

       結語(yǔ)：我們過(guò)去常常過(guò)于聚焦短期，把目光盯在信達生物2027年200億的營(yíng)收目標上，卻忽略了信達生物國清院的大量早期研發(fā)成果，現在這些潛力的早期分子正在一個(gè)個(gè)兌現潛力，除了IBI-363，還有今天說(shuō)的IBI-343，還有很多很多。