新一代療法強效低毒

       雖然資本市場(chǎng)存在各種虛假型敘事、預告式挑逗，但創(chuàng )新藥研發(fā)越來(lái)越正經(jīng)，整體進(jìn)入成熟期，高質(zhì)量藥物是主流趨勢。

       所謂高質(zhì)量藥物，即強效低毒，其中腫瘤領(lǐng)域高質(zhì)量藥物以二代IO（PD-1/L1雙抗）+新型ADC為主線(xiàn)，相比現有標準治療顯著(zhù)延長(cháng)生存期（OS），且具有良好的安全性、耐受性。低毒是更重要的邊際變化，唯有低毒，才能Move到一線(xiàn)/聯(lián)合，成為大品種。

       細胞因子免疫療法（二代IO）

       以K藥、O藥為代表的一代IO，2024年全球銷(xiāo)售額525億美元，其核心專(zhuān)利序列預計集中在2028-2032年過(guò)期。羅氏、BMS、默沙東在下一代IO基石藥物方案上探索無(wú)果，而中國創(chuàng )新藥企依靠排列組合方面的創(chuàng )新稟賦，奪得二代IO的領(lǐng)導地位。

       二代IO以三大治療痛點(diǎn)PD-L1低表達、耐藥性、冷腫瘤為突破方向，潛在市場(chǎng)規模巨大，或將達到2000億美元（據長(cháng)江證券）。MNC延續/搶占下一代腫瘤基石治療藥物市場(chǎng)的需求迫切，國內PD-(L)1/VEGF一直游到海水變紅，BD窗口期處于掃尾階段，二代IO下一個(gè)重磅是PD-(L)1+細胞因子（IL），有望覆蓋上述三大痛點(diǎn)。

       當我們對創(chuàng )新藥了解越深，越能領(lǐng)略到分子設計之美。

       信達生物IBI363（PD-1/IL-2-α）實(shí)現中國創(chuàng )新藥在細胞因子領(lǐng)域的突破，采用全球首 創(chuàng )的α偏向性IL-2，與βγ親和力有所減弱從而減少外周毒性，通過(guò)PD-1 抑制劑解除免疫抑制屏障，同時(shí)用新一代IL-2激活并擴增效應T細胞，PD-1/IL-2聯(lián)合策略可實(shí)現對T細胞“解封+賦能”的雙重調控，其不僅有望替代PD-1 在熱腫瘤前線(xiàn)市場(chǎng)的治療地位，更有望在冷腫瘤或經(jīng)治耐藥人群中實(shí)現突破。IBI363 在2025 ASCO讀出最新臨床數據，ORR 43.3%，DCR 90.0%，均較2024年WCLC會(huì )議數據進(jìn)一步提升。中位隨訪(fǎng)時(shí)間11.3個(gè)月時(shí)，中位PFS達到9.3個(gè)月（95% CI：6.2-11.7），12個(gè)月OS率70.9%，是目前抗PD-1/PD-L1免疫治療失敗的單藥療法中最佳數據。

       奧賽康擁有自研細胞因子前藥技術(shù)平臺SmartKine。細胞因子抑制劑毒性大，前藥改造是一種創(chuàng )新策略，通過(guò)可逆掩蔽的方式，使其在外周組織保持低活性，在腫瘤組織釋放高活性。SmartKine具有四大優(yōu)勢：避免“細胞因子陷阱”，選擇性免疫細胞激活，真正的雙功能分子，降低全身毒性。遮蔽肽平臺IL-15前藥ASKG315和ASKG915（PD-1/1L-15）進(jìn)入臨床Ⅰ期。

       PD-1/IL-2：信達生物、君實(shí)生物、恒瑞醫藥、科弈藥業(yè)

       PD-1/1L-15：奧賽康、盛禾生物、匯宇制藥、百奧泰、先聲藥業(yè)、齊魯制藥、上海津曼特生物

 MNC重磅藥物專(zhuān)利懸崖即將到來(lái)，BD需求分析  備注：專(zhuān)利到期時(shí)間是指核心化合物專(zhuān)利到期時(shí)間 據中信建投醫藥

       新型ADC

       腫瘤治療從PD-1/L1+化療轉向二代IO+新型ADC，下一代ADC包括雙抗ADC、雙毒素ADC、強效低毒ADC三個(gè)創(chuàng )新方向。

       雙抗ADC在機制上雙靶點(diǎn)可從協(xié)同內吞、增強特異性靶向方面增強ADC藥物的療效；雙毒素ADC多采用兩類(lèi)不同作用機制的毒素，相較序貫給藥更有機會(huì )解決ADC耐藥問(wèn)題。但這兩類(lèi)ADC在控制毒性上都面臨挑戰，最后勝出者，應該是療效與安全性、耐受性平衡最 好的。

       強效低毒ADC以復宏漢霖HLX43（PDL-1 ADC）為代表，通過(guò)免疫治療（IO）與毒素殺傷（ADC）的雙重作用機制，在PD-1耐藥/無(wú)效的NSCLC患者中ORR達38.1%，≥3級的不良事件發(fā)生率僅為33.3%，血液毒性較低，包括14.3%的貧血，14.3%的淋巴細胞計數下降，未見(jiàn)（0%）血小板下降和中性粒細胞下降。其毒素在血液中穩定性好，更短的半衰期確保毒素清除快。

       這可以作為模版，以后評價(jià)一款ADC的安全性，先看≥3級不良事件發(fā)生率，再看血液毒性的細節。

       HLX43進(jìn)展神速，獲多國批準開(kāi)展NSCLC國際多中心II期臨床，是全球首個(gè)進(jìn)入臨床II期的PD-L1 ADC，引領(lǐng)強效低毒ADC全球開(kāi)發(fā)進(jìn)程。從HLX43的定位可看出復宏漢霖是最懂臨床需求的創(chuàng )新藥企之一，所有立項都是圍繞著(zhù)能不能上一線(xiàn)、能不能聯(lián)用這個(gè)方向去考慮，也就是奔著(zhù)大藥去的。

MNC對二代IO+新型ADC的BD需求 據中信建投醫藥

       Lp(a)小核酸療法

       Lp(a)作為降脂治療的最 具前景的新靶點(diǎn)之一，全球暫無(wú)藥物獲批上市。在中國，約有20%人群的Lp(a)水平異常。

       目前全球約有13款用于降低Lp(a)水平的藥物處于研發(fā)階段，其中進(jìn)展最快的3個(gè)項目均已進(jìn)入III期臨床試驗，分別為ASO療法諾華Pelacarsen，以及siRNA療法安進(jìn)Olpasiran、禮來(lái)Lepodisiran。今年3月，禮來(lái)長(cháng)效siRNA療法II期研究結果出爐，lepodisiran在最高劑量（400mg）下，使Lp(a)水平在治療后60至180天期間平均降低93.9%，達到主要終點(diǎn)，其中一些患者的降低時(shí)間持續近1.5年。

       慢病領(lǐng)域的FIC/BIC品種BD，一簽就是大單。小核酸藥物憑借超長(cháng)效優(yōu)勢，在心血管慢病領(lǐng)域即將爆發(fā)，分別靶向PCSK9、Lp(a)、APOC3、ANGPTL3的降脂療法，靶向AGT的降壓療法，均有BD潛力（詳見(jiàn)《千億市場(chǎng)，鯰魚(yú)來(lái)襲》）。

       Lp(a)靶點(diǎn)：恒瑞醫藥（口服小分子，2億美元首付款BD給默沙東）、舶望制藥（siRNA）、甘寶利生物（siRNA）、京新藥業(yè)（ASO）、靖因藥業(yè)（基因編輯）

       PCSK9 siRNA：石藥集團、悅康藥業(yè)、瑞博生物、圣因生物

       ANGPTL3 siRNA：潤佳醫藥/君實(shí)生物、Arrowhead Pharmaceuticals/維亞臻、諾華/舶望制藥

       AGT siRNA：信立泰GW906、舶望制藥BW-00163、信達生物/圣因生物IBI3016、石藥集團/新諾威SYH2062、恒瑞醫藥HRS-9563、成都先衍生物L(fēng)DR2402、昂拓生物ART101、施能康/華東醫藥SNK-2726、大睿生物RN1871

       mRNA腫瘤疫苗

       mRNA腫瘤疫苗即將跨過(guò)從0 到1的節點(diǎn)，Moderna/默沙東個(gè)性化腫瘤疫苗mRNA-4157，預計2027年獲批上市，成藥性解決。

       還將跨過(guò)可及性的障礙，mRNA腫瘤疫苗不會(huì )是天價(jià)療法，據麥高證券推測，海外通用型疫苗年費用僅4.5萬(wàn)美元。

       mRNA腫瘤疫苗均為多抗原設計，最多每劑可同時(shí)搭載數十種腫瘤抗原，多價(jià)設計下至少一種抗原響應即有潛力轉變?yōu)橹委煫@益，有望進(jìn)一步提高響應率，克服腫瘤異質(zhì)性和耐藥。

       多項臨床研究顯示IO+mRNA聯(lián)合用藥治療中，與mRNA 腫瘤疫苗相關(guān)的三級以上不良反應率低且可控。

       未來(lái)不僅IO+ADC是主流，IO+mRNA也將爆款頻出，經(jīng)測算，中性情景下mRNA 腫瘤疫苗的終端市場(chǎng)約為400億美元。

       國內自研產(chǎn)品：云頂新耀進(jìn)度最快，通用型的現貨mRNA腫瘤治療性疫苗EVM14實(shí)現中美雙報，今年3月進(jìn)入全球臨床；康希諾預計今年內完成mRNA腫瘤疫苗首例患者給藥；思路迪醫藥的mRNA通用腫瘤疫苗3D124即將進(jìn)入臨床；悅康藥業(yè)繼續成為中藥企業(yè)轉型創(chuàng )新的優(yōu)等生，小核酸和mRNA兩手抓，自研mRNA腫瘤免疫治療遞送系統，實(shí)現高效靶向遞送；石藥集團治療性疫苗儲備豐富，基于LNP-mRNA 的BCMA CAR-T療法SYS6020已推向臨床。

免疫與炎癥靶點(diǎn)生物學(xué)演變：從機制精準化，走向免疫穩態(tài)重建 據中信建投醫藥

       下一代百億美元分子

       免疫與炎癥是僅次于腫瘤的第二大疾病領(lǐng)域。據方正證券統計，2024年全球銷(xiāo)售超50億美元的大藥中，2030年前專(zhuān)利已到期或臨近到期的產(chǎn)品銷(xiāo)售總額接近2000億美金，其中自免品種占比約1/5。

       2024年自免領(lǐng)域Dupixent、Skyrizi、Stelara均超過(guò)百億美元銷(xiāo)售額。據中信建投，免疫炎癥疾病的核心機制是免疫系統失衡誤傷自身組織而導致慢性炎癥，而關(guān)鍵信號通路（如細胞因子網(wǎng)絡(luò )）往往調控多器官炎癥，使得單藥能夠覆蓋多病種，具有廣譜性，隨著(zhù)新興靶點(diǎn)STAT6、IRAK4、TL1A、TSLP、PDE3/4逐步驗證，TCE多抗臨床數據逐步讀出，下一代百億美元分子呼之欲出。

       PROTAC高開(kāi)低走，在新興領(lǐng)域中熱度最低，龍頭企業(yè)Arvinas都跌成狗了，但STAT6、IRAK4兩個(gè)自免靶點(diǎn)大放光芒，照亮整個(gè)賽道前景。

       STAT6

       STAT6是IL-4和IL-13信號傳導的關(guān)鍵節點(diǎn)，因其特異性、不可替代性及遺傳學(xué)的高度驗證，成為治療Th2疾?。ㄏ?、特應性皮炎）的潛力靶點(diǎn)，有望通過(guò)降解策略實(shí)現類(lèi)似Dupilumab的療效+更優(yōu)安全性。

       Kymera Therapeutics潛在FIC口服STAT6降解劑KT-621（STAT6 PROTAC）用于治療特應性皮炎等多項自免疾病，在I期健康受試者的臨床試驗中遠超預期。單次給藥后，1.5mg劑量組血液STAT6 降解幅度超過(guò)90%，多次給藥情況下，50mg及以上劑量組實(shí)現血液STAT6 完全降解。給藥4天后達到穩態(tài)，且對Th2通路的biomarker影響與度普利尤單抗類(lèi)似或更優(yōu)，其中對血漿Eotaxin-3降低幅度優(yōu)于Dupilumab，對TARC、IgE降低幅度與Dupilumab相當。安全性表現極 佳，未發(fā)生嚴重副作用，僅有1例患者發(fā)生輕微副作用。

       特應性皮炎藥物市場(chǎng)空間廣闊，KT-621口服給藥，較Dupixent（2024年全球銷(xiāo)售額142億美元）具備潛在優(yōu)勢，有望重塑Th2疾病市場(chǎng)格局。

       國內布局：尚無(wú)

       IRAK4

       IRAK4是IL-1R/TLR信號通路中的一個(gè)必要節點(diǎn)，調控炎癥因子的表達，下游關(guān)聯(lián)Th1/Th2/Th17相關(guān)通路。傳統的小分子IRAK4抑制劑發(fā)揮激酶抑制劑功能，但未能抑制支架功能，無(wú)法完全阻斷信號通路或細胞因子的產(chǎn)生，臨床療效受限。IRAK4靶向PROTAC，通過(guò)降解能完全阻斷該通路，因此有可能實(shí)現廣泛、耐受性良好的抗炎作用。

       賽諾菲（Kymera）KT-474此前進(jìn)入臨床II期，驗證POC。近期賽諾菲宣布將推進(jìn)選擇性、活性更好的第二代口服IRAK4降解劑候選藥物KT-485進(jìn)入臨床試驗階段，預計2026年進(jìn)入臨床I期。

       國內布局：百濟神州、領(lǐng)泰生物IRAK4 PROTAC進(jìn)入臨床I期，其中百濟神州預計2025H2讀出POC數據。

       TL1A

       TL1A通過(guò)與死亡受體3（DR3）結合并激活下游信號傳導，并被認為是唯一與DR3結合的配體，其核心價(jià)值在于其兼具抗炎+抗纖維化雙重功能，突破傳統IBD藥物（TNF-α 抑制劑）僅控制炎癥的局限性，可降低腸道纖維化風(fēng)險。

       目前推進(jìn)最快的是TL1A單抗Tulisokibart（PRA-023），已進(jìn)入III期臨床，是默沙東108億美元收購Prometheus的核心資產(chǎn)。

       國內布局：三生國健抗TL1A單抗SSGJ-627中美雙報，均進(jìn)入I期臨床試驗，進(jìn)度國內第一?？婆d制藥GB20(TL1A)+GB24(TL1A/LIGHT)針對炎癥性腸炎，處于臨床前階段。

       TSLP/IL-13

       TSLP在維持免疫穩態(tài)和調節黏膜屏障炎癥反應中起著(zhù)關(guān)鍵作用，是目前唯一被證明對低Th2型哮喘有效的靶點(diǎn)，IL-13在哮喘、慢性阻塞性肺疾病中均能發(fā)揮作用。同時(shí)抑制IL-13 和TSLP 兩條信號通路可產(chǎn)生協(xié)同作用，產(chǎn)生更強療效。

       賽諾菲Lunsekimig（TSLP/IL-13）用于治療哮喘、特應性皮炎，處于II期臨床研究階段。在一項1b期研究中，Lunsekimig可降低患者FeNO達40.9ppb，顯著(zhù)高于TSLP 單抗、IL-13 單抗藥物臨床試驗數據。

       國內布局：康諾亞（TSLP/IL-13）、信達生物（TSLP/IL-4Rα）、華海藥業(yè)華奧泰（IL-11/TSLP）

       PDE3/4

       PDE3/4（磷酸二酯酶3/4）抑制劑能同時(shí)抑制PDE3和PDE4，實(shí)現支氣管擴張以及抗炎效應。7月9日，默沙東宣布以100億美元收購Verona，獲得慢性阻塞性肺病(COPD)藥物Ensifentrine（PDE3/4抑制劑）。

       美國COPD維持療法銷(xiāo)售額超100億美元，約860萬(wàn)患者單獨或聯(lián)合接受LAMA、LABA或ICS治療。根據Phreesia研究，49%患者發(fā)生衰弱癥狀超過(guò)24天/月，而口服PDE4抑制劑羅氟司特治療COPD全身暴露導致惡心等胃腸道副作用，COPD疾病負擔仍然較重。Ensifentrine耐受性良好，TRAEs與安慰劑相似，去年6月獲得FDA批準上市，成為20年來(lái)首個(gè)新作用機制COPD藥物，快速放量，2024Q4銷(xiāo)售額3660萬(wàn)美元，2025 Q1銷(xiāo)售額7130萬(wàn)美元，環(huán)比接近翻倍。

       國內布局：正大天晴TQC3721（吸入混懸液Ⅲ期臨床，吸入粉霧劑1期臨床）、海思科HSK39004（吸入混懸液Ⅱ期臨床，吸入粉霧劑Ⅱ期臨床）、恒瑞醫藥HRS-9821（吸入混懸液I期臨床）。

       BD體現出生物醫藥分散式創(chuàng )新的特點(diǎn)。雖然恒瑞醫藥、信達生物、和鉑醫藥有能力每年獲得對外授權的常態(tài)化收入，但BD無(wú)法被壟斷，充滿(mǎn)不確定性，任何一個(gè)月都有可能冒出不知名、非主流的Biotech拿下大單。

       不確定性，意味著(zhù)高風(fēng)險，也意味著(zhù)高彈性，這正是創(chuàng )新藥讓人又恨又愛(ài)的地方。