CLDN18.2 是一種在非惡性胃上皮中表達、并在惡性轉化過(guò)程中暴露于腫瘤細胞表面的緊密連接蛋白，是胃癌/胃食管結合部腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
SHR-A1904 是由恒瑞醫藥開(kāi)發(fā)一款抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC），由抗 CLDN18.2 單克隆抗體、DNA 拓撲異構酶 I（TOP1）抑制劑有效載荷以及可裂解肽鍵連接子組成。
2025 年 7 月 16 日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授團隊等在國際頂尖醫學(xué)期刊 Nature Medicine 上發(fā)表了題為：The antibody-drug conjugate SHR-A1904 for targeting CLDN18.2 in advanced gastric or gastroesophageal junction cancer: a phase 1 trial 的臨床研究論文。
該論文報道了靶向 CLDN18.2 的 ADC 藥物 SHR-A1904 治療晚期胃癌/胃食管結合部腺癌的 1 期臨床試驗結果，顯示出可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步研究。
在這項 first in human 的 1 期臨床試驗中，研究團隊對 95 例已經(jīng)過(guò)治療的 CLDN18.2 陽(yáng)性的晚期胃癌/胃食管結合部腺癌患者進(jìn)行了 SHR-A1904 治療的評估。
在劑量遞增階段（0.6-8.0 mg/kg），4.8 mg/kg 劑量組中兩名患者出現劑量限制性毒性（3 級發(fā)熱性 中性粒細胞減少癥和 3 級血膽紅素升高），6.0 mg/kg 劑量組中一名患者出現 3 級胃黏膜損傷。最大耐受劑量未達到，選定 6.0 mg/kg 和 8.0 mg/kg 進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)及療效擴展研究。
所有 95 例患者均發(fā)生治療相關(guān)不良事件，最常見(jiàn)為貧血（72例，75.8%）、惡心（64例，67.4%）、低白蛋白血癥（61例，64.2%）及白細胞計數下降（56例，58.9%）。此外，59 例患者（62.1%）出現藥物相關(guān)的 3 級或更高不良事件，未發(fā)生治療相關(guān)死亡。
在可評估療效的患者中，6.0 mg/kg 劑量組的確認客觀(guān)緩解率為 24.2%，8.0 mg/kg 劑量組為 25.0%。6.0 mg/kg 劑量組的中位無(wú)進(jìn)展生存期為 5.6 個(gè)月，8.0 mg/kg 劑量組為 5.8 個(gè)月。
這些結果表明，SHR-A1904 在 CLDN18.2 陽(yáng)性胃癌/胃食管結合部腺癌患者中具有可控的安全性及令人鼓舞的抗腫瘤活性，值得進(jìn)一步研究。
中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華醫生、邱妙珍醫生為論文共同通訊作者；阮丹云醫生、吳灝祥醫生、羅素霞醫生（河南省腫瘤醫院）、黃文雯醫生為論文共同第一作者。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41591-025-03781-w
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