引言
NENs治療現狀
神經(jīng)內分泌腫瘤(NENs)起源于彌漫神經(jīng)內分泌系統的罕見(jiàn)惡性腫瘤,主要位于胃腸道、胰腺和支氣管肺樹(shù)。其診斷依賴(lài)實(shí)驗室檢查、臨床檢查、影像學(xué)和功能研究,組織學(xué)和免疫組化是金標準。治療方法多樣,但缺乏預測生物標志物,治療方案依患者個(gè)體情況而定。
DLL3在NENs中的作用
DLL3在多種NENs中過(guò)表達,可作為潛在診斷靶點(diǎn)。分子成像研究顯示,以DLL3為靶點(diǎn)的免疫PET掃描在檢測SCLC和NEPC腫瘤及轉移灶方面有潛力。
DLL3的結構概述
DLL3的結構
Delta-likeprotein3(DLL3)是結構特殊的DSL家族成員,和其他DSL配體不一樣,它主要定位在高爾基體,只有在過(guò)表達時(shí)才會(huì )出現在細胞表面。這種獨特的定位方式使其區別于其他配體,影響其與受體的作用模式和信號傳導途徑。
圖1 DLL 和 Notch 受體的結構
DLL3是Notch信號通路的一部分,Notch信號通路是一個(gè)復雜的細胞調控途徑。在正常細胞中,Notch受體與相鄰細胞表面的配體結合,導致正常的細胞過(guò)程。而在腫瘤細胞的多種生命活動(dòng)中Notch信號通路發(fā)揮關(guān)鍵作用,DLL3作為該通路的重要組成部分,與腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。
DLL3的氨基酸序列
Extracellular | Helical | Helical |
27-492 | 493-513 | 514-618 |
圖2 DLL3的氨基酸序列
DLL3在癌癥中的作用機制和角色
Notch 通路
Notch通路是一種高度保守的細胞信號通路,與惡性轉化、細胞增殖、周期停滯和細胞凋亡、上皮到間充質(zhì)轉化以及神經(jīng)內分泌分化抑制有關(guān)。Notch信號通路包含四個(gè)受體(Notch1-4)、五個(gè)來(lái)自DSL家族的配體(DLL1、3、4和Jag1、2)以及非經(jīng)典配體DLL1同源物(DLK1)。DLL蛋白家族與細胞膜上Notch受體上的EGF重復序列相互作用,觸發(fā)Notch信號傳導。
在經(jīng)典N(xiāo)otch信號傳導中,配體結合導致受體被金屬蛋白酶細胞內切割,然后Notch胞內結構域轉位到細胞核并調節Notch反應基因的轉錄。這些基因在驅動(dòng)腫瘤發(fā)生或抑制腫瘤中的特定作用取決于配體、細胞環(huán)境和腫瘤環(huán)境。
圖3 DLL3 在 Notch 信號通路中的作用機制
DLL3是Notch通路的抑制性配體
DLL3作為Notch受體的抑制性配體發(fā)揮作用,已被證明與NEC/NET腫瘤發(fā)生有關(guān)。由于Notch激活與抑制的NE分化有關(guān),因此通過(guò)DLL3的Notch沉默和降解似乎促進(jìn)了各種腫瘤中的NE表型轉換。在胸腺細胞中,DLL3對Notch信號的抑制作用有助于增強陽(yáng)性選擇過(guò)程??傮w而言,DLL3被認為是Notch信號的抑制劑,這使得它成為治療Notch活性異常相關(guān)癌癥的重要靶點(diǎn)。
圖4 DLL3 在惡性腫瘤中的表達和治療潛力
DLL3 的表達和功能
DLL3 在NEN中的表達
圖5 DLL3 在NEN中的表達
DLL3的功能
表1 DLL3 在腫瘤細胞中的分布和功能
DLL3作為Notch受體的抑制性配體,它不能直接結合Notch受體激活信號通路,而是通過(guò)順式作用使Notch信號失活,當以反式形式存在時(shí),它不會(huì )結合或激活Notch受體。具體來(lái)說(shuō),DLL3能夠通過(guò)細胞內保留機制,阻止Notch和(或)DLL1在細胞表面定位,進(jìn)而抑制Notch信號傳導。
DLL3是轉錄因子ASCL1的直接下游靶點(diǎn),而ASCL1與肺神經(jīng)內分泌細胞的發(fā)育相關(guān)。這一關(guān)系提示DLL3可能和神經(jīng)內分泌腫瘤的發(fā)生存在聯(lián)系,特別是在肺癌方面。在SCLC中,DLL3過(guò)表達可促進(jìn)腫瘤細胞增殖、遷移和侵襲,通過(guò)調節Snail信號通路發(fā)揮作用;在其他NENs中,如LCNEC、MTC、宮頸NECs、GEP-NENs、膀胱NENs、NEPC和MCC等,DLL3表達與腫瘤特征和預后相關(guān)。在非NENs中,DLL3也有不同作用,如在乳腺癌中與不良預后和免疫細胞浸潤有關(guān)。
圖6 Notch 信號通路在 SCLC 中的作用
DLL3在癌癥免疫治療中的應用
圖7 靶向DLL3的免疫治療策略
ADC(如Rova-T)
Rova-T由人源化抗DLL3抗體與細胞毒性藥物連接而成,是首個(gè)針對DLL3的ADC。在SCLC臨床試驗中,雖有一定療效,但III期試驗因療效不佳和毒性問(wèn)題終止,不過(guò)為后續研究提供了經(jīng)驗。其與免疫治療藥物聯(lián)合使用可降低毒性并增強療效。
圖8 靶向 DLL3 的 ADC 的作用機制
BiTEs(如tarlatamab)
BiTEs能連接T細胞和腫瘤細胞,激活T細胞殺傷腫瘤。BI764532和Tarlatamab在SCLC及其他DLL3陽(yáng)性NENs的臨床試驗中展現出有前景的療效和可接受的耐受性,HPN328在晚期DLL3表達腫瘤患者的試驗中顯示出初步的抗腫瘤活性和可管理的毒性。
圖9 靶向 DLL3 的 BiTE
CAR-T療法(如AMG119)
AMG119對DLL3陽(yáng)性SCLC細胞有強大細胞毒性,在體外和體內研究中顯示出療效,I期研究評估了其安全性和抗腫瘤活性,顯示出一定安全性和療效。還有其他CAR-T候選療法及CAR-NK細胞療法處于研發(fā)階段。
聯(lián)合免疫檢查點(diǎn)抑制劑
DLL3靶向療法與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合,理論上可形成正反饋增強療效,但在SCLC中,CAR-T細胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合的效果存在不一致,多模式聯(lián)合治療或為優(yōu)化方向。
表2 目前正在進(jìn)行的靶向DLL3的研發(fā)藥物
近紅外光免疫療法(NIR-PIT)
NIR-PIT利用抗體-光吸收劑偶聯(lián)物,在近紅外光照射下破壞腫瘤細胞并誘導免疫反應,針對DLL3的NIR-PIT在臨床前研究中展現出抑制腫瘤生長(cháng)的效果。但在人體中的可行性、安全性和耐受性尚待確定。
圖10 DLL3 靶向近紅外光免疫療法的機制
放射性藥物療法(RPT)
Lu-177標記的抗DLL3單克隆抗體在腫瘤異種移植模型中顯示出療效和較低毒性。將抗DLL3抗體與放射性同位素結合,對DLL3表達的SCLC細胞有選擇性照射作用,臨床前研究效果良好,未來(lái)需優(yōu)化劑量等。
DLL3在不同癌癥中的研究進(jìn)展
根據腫瘤類(lèi)型和細胞生長(cháng)環(huán)境的不同,DLL3的激活可以發(fā)揮促癌或抑癌作用。有報道,DLL3在小細胞肺癌、乳腺癌、垂體瘤、急性髓系白血病中有促癌作用,但在肝癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和惡性膠質(zhì)瘤中卻發(fā)揮了抑癌作用。
神經(jīng)內分泌癌(NEC)
小細胞肺癌(SCLC):它與腫瘤發(fā)生相關(guān),通過(guò)調節SNAI1/Snail信號通路促進(jìn)細胞增殖、遷移和侵襲,DLL3的表達與神經(jīng)內分泌特征呈正相關(guān),且與Notch家族基因的表達呈負相關(guān)。此外,它對患者預后的影響存在爭議。
大細胞神經(jīng)內分泌癌(LCNEC):DLL3陽(yáng)性與STK11/KEAP1突變相關(guān),可作為預后不良和輔助化療敏感性的標志物。
髓樣甲狀腺癌(MTC):DLL3表達與間質(zhì)纖維化、淋巴結轉移相關(guān),可用于識別侵襲性更強、易早期轉移的腫瘤。
婦科癌癥:在子宮內膜癌(EC)中,DLL3表達顯著(zhù)上調,其過(guò)表達、腫瘤分期以及淋巴結轉移都是獨立的預后預測因素。在卵巢癌(OC)中,DLL3等Notch信號通路相關(guān)基因的表達與不良總生存期相關(guān),且隨著(zhù)癌癥進(jìn)展表達增加。宮頸NECs中,81%的患者有DLL3表達,轉移灶中表達更高且與PIK3CA、PTEN突變呈負相關(guān)。
胃腸胰NECs(GEP-NENs):DLL3在低分化NEC中高表達,且在ECC4、ECC10和ECC12細胞系中表達上調,與無(wú)進(jìn)展生存期和總生存期較短相關(guān)。
膀胱NEC:DLL3的表達與神經(jīng)內分泌標志物正相關(guān),高表達的DLL3蛋白與患者較短的總生存期和無(wú)進(jìn)展生存期相關(guān),并且在患者來(lái)源的異種移植模型中,針對DLL3的藥物展現出療效,提示DLL3可作為預后不良的生物標志物和潛在治療靶點(diǎn)。
神經(jīng)內分泌前列腺癌(NEPC):DLL3的表達與侵襲性臨床行為相關(guān),多數去勢抵抗性小細胞神經(jīng)內分泌前列腺癌(CRPC-NE)和部分去勢抵抗性前列腺腺癌中存在DLL3表達,而局限性良性前列腺癌中則無(wú)。單劑量的抗DLL3人源化抗體SC16LD6.5可使表達DLL3的前列腺癌異種移植物產(chǎn)生完全且持久的反應,說(shuō)明DLL3是神經(jīng)內分泌前列腺癌的潛在治療靶點(diǎn)。
Merkel細胞癌(MCC):多數患者DLL3陽(yáng)性,但與總生存期無(wú)顯著(zhù)關(guān)聯(lián),目前還需要大量研究來(lái)確定DLL3能否作為Merkel細胞癌的預后生物標志物以及ROVA-T的療效。
非神經(jīng)內分泌(NE)腫瘤
肝癌:DLL3過(guò)表達可誘導細胞凋亡,與在NENs中的作用不同,且其與乙肝病毒(HBV)相互作用,HBx蛋白可通過(guò)誘導表觀(guān)遺傳修飾沉默DLL3,進(jìn)而促進(jìn)癌變。
胰腺癌:DLL3在癌細胞系中的表達是正常胰腺上皮細胞的3倍,抑制其表達可抑制癌細胞生長(cháng),且它與Notch1等表達呈正相關(guān)。
膠質(zhì)瘤:DLL3表達與IDH突變型膠質(zhì)瘤相關(guān),突變亞型中表達更高,不過(guò)其與患者生存期的關(guān)系存在爭議,有的研究表明高表達與較好預后相關(guān),有的則顯示低表達患者生存期更短。
乳腺癌:高表達的DLL3與患者低總生存期及較多的腫瘤浸潤免疫細胞(尤其是調節性T細胞)相關(guān),提示其與不良預后有關(guān),也為乳腺癌免疫治療提供了新方向。
垂體腺瘤:生長(cháng)激素分泌型垂體腺瘤中,EGFL7與DLL3相互作用并調節其信號傳導。EGFL7高表達與腫瘤侵襲性相關(guān),敲低EGFL7可下調DLL3,表明EGFL7可能通過(guò)抑制DLL3表達成為新的治療靶點(diǎn)。
表3 DSL家族的配體在癌癥中的作用
DLL3靶向療法的未來(lái)展望
DLL3在腫瘤進(jìn)展中作用關(guān)鍵,但目前對其臨床應用的理解存在局限。DLL3靶向藥物的療效和耐受性存在問(wèn)題,缺乏標準化的DLL3表達評估方法。未來(lái)需深入了解DLL3生物學(xué)特性,整合前沿技術(shù)構建全面的DLL3表達和功能模型。誘導多能干細胞來(lái)源的免疫細胞治療具有標準化、功能增強等優(yōu)勢,是潛在發(fā)展方向。未來(lái)需優(yōu)化ADC的有效載荷和連接子,開(kāi)發(fā)創(chuàng )新藥物,并明確DLL3作為預測生物標志物的作用。此外,還需重新設計臨床試驗范式,促進(jìn)跨學(xué)科合作,以推動(dòng)DLL3靶向療法的發(fā)展。
參考文獻
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