葡萄糖代謝是支撐腫瘤快速增殖的核心能量來(lái)源。近年來(lái)，靶向葡萄糖代謝（例如低碳水飲食）已成為抑制腫瘤生長(cháng)的一種很有前景的策略。
2025 年 7 月 15 日，中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院鄺棟明教授、魏瑗副教授團隊（吳財源博士、黃春祥博士、中山大學(xué)腫瘤防治中心勞向明主任醫師為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Glucose Restriction Shapes Pre-Metastatic Innate Immune Landscapes in Lung through Exosomal TRAIL 的研究論文。
該研究系統揭示了葡萄糖限制通過(guò)外泌體-免疫調控軸影響肺轉移前微環(huán)境的新機制，并提出了代謝與免疫聯(lián)合干預的潛在治療策略。這項研究也提示我們，極端低碳水飲食（過(guò)度控糖）會(huì )抑制腫瘤的生長(cháng)，但也可能促進(jìn)腫瘤的肺轉移，因此，需要謹慎評估代謝干預策略的系統性影響。
在這項最新研究中，研究團隊揭示了一個(gè)出人意料的悖論：盡管通過(guò)低碳水飲食或原位代謝受損導致的葡萄糖剝奪會(huì )抑制原發(fā)性腫瘤的生長(cháng)，但同時(shí)會(huì )通過(guò)肺巨噬細胞耗盡自然殺傷（NK）細胞，從而促進(jìn)腫瘤的肺轉移。
從機制上來(lái)說(shuō)，葡萄糖剝奪會(huì )誘導腫瘤細胞的內質(zhì)網(wǎng)（ER）應激，激活 HRD1 催化 TRAIL 在 K63 位點(diǎn)的泛素化修飾，隨后通過(guò) ESCRT 復合體將其封裝入外泌體。這些外泌體攜帶的 TRAIL 釋放至肺部后，可誘導 PVR+ 巨噬細胞極化，進(jìn)而通過(guò) PVR-TIGIT 信號軸耗竭肺部 NK 細胞，建立有利于腫瘤定植的免疫微環(huán)境。值得注意的是，阻斷 TIGIT 不僅能夠阻止葡萄糖剝奪所誘導的轉移，還能增強其抗腫瘤效果。
研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，在臨床上，在 15 種癌癥類(lèi)型中，低葡萄糖代謝與術(shù)后兩年內更高的復發(fā)率相關(guān)。
此外，研究團隊還發(fā)現，血漿外泌體中的 TRAIL 可作為預測肝癌術(shù)后腫瘤肺轉移的有效生物標志物，優(yōu)于傳統的生物標志物，例如甲胎蛋白（AFP）和腫瘤尺寸，這些結果揭示了靶向葡萄糖代謝進(jìn)行干預的潛在風(fēng)險和治療潛力。
該研究的核心發(fā)現：
1、低碳水飲食或葡萄糖代謝受損，會(huì )促進(jìn)肺轉移；
2、葡萄糖剝奪可形成以肺巨噬細胞為主的轉移前微環(huán)境；
3、外泌體 TRAIL 使 PVR? 巨噬細胞極化，從而引發(fā)肺部 NK 細胞耗竭；
4、血漿外泌體 TRAIL 水平可準確預測術(shù)后早期肺轉移。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究系統性揭示了葡萄糖限制可通過(guò)外泌體-免疫調控軸重塑遠端免疫環(huán)境、促進(jìn)腫瘤轉移的機制，并提出了 TIGIT 通路作為聯(lián)合干預靶點(diǎn)，具有重要的基礎研究?jì)r(jià)值和臨床轉化潛力。這項研究也提示我們，在腫瘤防治中，應謹慎評估代謝干預策略系統性影響--極端低碳水飲食（過(guò)度控糖）會(huì )抑制腫瘤的生長(cháng)，但也可能促進(jìn)腫瘤的肺轉移。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00728-7
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