7月9日，默沙東宣布與Verona Pharma（下稱(chēng)"Verona"）達成協(xié)議，將通過(guò)子公司以每股107美元的價(jià)格收購Verona的美國存托股票（ADS），較其在納斯達克前一交易日收盤(pán)價(jià)溢價(jià)23%，較60日成交量加權平均價(jià)溢價(jià)39%，交易預計今年第四季度完成，總價(jià)值約達100億美元。金額之高，一舉成為今年生物醫藥領(lǐng)域第二大并購案，僅次于此前強生146億美元收購Intra-Cellular。

       通過(guò)此次收購，默沙東將獲得Verona的重磅呼吸病新藥Ohtuvayre（ensifentrine，恩司芬群）。這是一款針對磷酸二酯酶3和4（PDE3和PDE4）的first-in-class選擇性雙重抑制劑，可作為單藥或與現有類(lèi)固醇療法聯(lián)用，用于治療慢性阻塞性肺?。–OPD，俗稱(chēng)"煙肺"），也是二十多年來(lái)首 款新藥，自上市以來(lái)市場(chǎng)表現十分強勁，目前預計年銷(xiāo)售峰值已達數十億美元，其獨特的雙重機制和強大的市場(chǎng)潛力為本次重磅交易提供了強力支撐。

       圖1 默沙東宣布收購Verona

       百億買(mǎi)局

       默沙東瞄準"神藥第二"

       默沙東近年的重大交易基本以隔年一次的節奏推進(jìn)。2021年以115億美元收購Acceleron及其肺動(dòng)脈高壓（PAH）治療藥物Winrevair，2023年則以108億美元納入Prometheus及其晚期腸道疾病候選藥物PRA023，而本次收購同樣延續了這種步調，以百億美金的成交金額創(chuàng )下了自2023年以來(lái)最大手筆。如此連番豪擲，遠不僅是以?xún)?yōu)勢標的對自家管線(xiàn)做強力擴充，更是默沙東面對已然逼近的專(zhuān)利懸崖和增長(cháng)停擺，為擺脫對王牌產(chǎn)品的過(guò)度依賴(lài)所做出的關(guān)鍵抉擇和戰略舉措。

       短期來(lái)看，本次交易將為默沙東帶來(lái)直接有力的營(yíng)收增長(cháng)。未來(lái)5年，生物醫藥領(lǐng)域將迎來(lái)新一波專(zhuān)利懸崖到期潮，其中不乏多款常年銷(xiāo)冠和主力選手，如此形勢下，各大藥企爭相瞄準擁有商業(yè)化產(chǎn)品的biotech，以更低風(fēng)險和即時(shí)收益填補專(zhuān)利到期造成的營(yíng)收鴻溝。現有增長(cháng)主力中，占據默沙東營(yíng)收近半壁江山的全球藥王Keytruda（pembrolizumab，帕博利珠單抗）即將于2028年迎來(lái)專(zhuān)利到期，美國政府預計將在2026年根據IRA對該產(chǎn)品實(shí)施談判，一旦仿制藥上市，K藥銷(xiāo)售額預計暴跌30%-50%，默沙東或將面臨近150億美元的收入缺口。與此同時(shí)，第二大暢銷(xiāo)產(chǎn)品HPV疫苗Gardasil則直面來(lái)自中國國產(chǎn)疫苗的激烈競爭，萬(wàn)泰生物的首 款國產(chǎn)疫苗定價(jià)499元，相較Gardasil9的1331元直接打了6折。至今年一季度，Gardasil中國市場(chǎng)銷(xiāo)售額暴跌約11億元，其余市場(chǎng)雖整體實(shí)現了14％的增長(cháng)，該藥總銷(xiāo)售額仍然下降了41％。隨著(zhù)支柱性產(chǎn)品相繼面臨不確定性，挖掘新的增長(cháng)主力迫在眉睫。

       此時(shí)這款加速商業(yè)化的新藥的加入，就顯得格外關(guān)鍵。Ohtuvayre自2024年6月底獲批上市，市場(chǎng)表現一路走高，至年底便已實(shí)現4230萬(wàn)美元銷(xiāo)售額，截至今年一季度，更是成倍飆升至7100萬(wàn)美元，環(huán)比增長(cháng)95%，開(kāi)出處方量已達25000張，新患者啟動(dòng)量環(huán)比增長(cháng)超過(guò)25%，且其中60%的處方為續方，表明患者依從性和滿(mǎn)意度較高。而自去年8月至今，其商業(yè)化甚至還未滿(mǎn)一年，市場(chǎng)滲透力可謂驚人。根據SeekingAlpha預測，Ensifentrine的年峰值銷(xiāo)售額已達21~36億美元。如此強勁的市場(chǎng)表現，對默沙東的后續業(yè)績(jì)可以說(shuō)是一針尤為適時(shí)的強心劑，有望成為其新的核心增長(cháng)引擎。

       圖2 PDE3/PDE4雙重抑制劑Ohtuvayre

       而長(cháng)期考量，Ohtuvayre則將顯著(zhù)豐富默沙東的呼吸系統疾病管線(xiàn)，憑借出色的臨床價(jià)值和應用前景，與PAH藥物Winrevair、呼吸道合胞病毒（RSV）預防藥物Enflonsia形成有效協(xié)同，推動(dòng)構建一個(gè)多元化、多機制的產(chǎn)品矩陣，推動(dòng)呼吸管線(xiàn)向第三戰略支柱發(fā)展，打造更為堅固的競爭壁壘。

       關(guān)于未來(lái)交易，默沙東首席執行官Robert Davis此前公開(kāi)表示，"將會(huì )持續尋求10-150億美元的交易"，這位積極布局管線(xiàn)并購重構的CEO明確表示，"對并購交易持開(kāi)放態(tài)度"，只要目標合適，更大規模的交易仍有可能。

       全球首 創(chuàng )

       單獨給藥實(shí)現雙重療效

       根據權威指南《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》（GOLD 2025）介紹，COPD是一種異質(zhì)性、持續性肺部疾病，其特征是由氣道和/或肺泡異常導致的慢性呼吸道癥狀以及持續性、漸進(jìn)性的氣流受限，居全球死因前列，致病機理復雜，主要與吸煙和長(cháng)期暴露于空氣污染有關(guān)，俗稱(chēng)"煙肺"。當前治療手段以3種吸入制劑為主，主要是擴張支氣管的長(cháng)效毒蕈堿拮抗劑（LAMA）和長(cháng)效β2受體激動(dòng)劑支氣管擴張劑（LABA），以及吸入性糖皮質(zhì)激素。

       作為首個(gè)用于COPD治療的新型吸入式機制藥物，Ohtuvayre是一款PDE3/PDE4小分子抑制劑，可同時(shí)作用于氣道平滑肌、炎癥細胞、支氣管上皮細胞，由此形成其兼具支氣管擴張和非甾體抗炎的獨特雙重機制：

       o支氣管擴張：通過(guò)選擇性抑制在平滑肌上表達較多的PDE3，舒張氣道平滑肌，使呼吸更加順暢

       o非甾體抗炎：通過(guò)抑制和炎癥反應高度相關(guān)的PDE4，減輕呼吸道慢性炎癥

       這就直接彌補了當前COPD治療模式的一大缺陷，即通常繞不開(kāi)的雙聯(lián)、三聯(lián)用藥，患者需要同時(shí)服用不同藥物類(lèi)別的、具有多種作用機制的藥物（如支氣管擴張劑和吸入性皮質(zhì)類(lèi)固醇），才能達到類(lèi)似效果。通過(guò)在單一分子中融合雙重療效，Ohtuvayre由此形成了顯著(zhù)的差異化優(yōu)勢，其通過(guò)標準噴射霧化器直接遞送至肺部的給藥方式，基于相對簡(jiǎn)化的給藥操作，最大化藥物在肺部的暴露量、最小化與口服PDE抑制劑相關(guān)的全身性副作用，在療效和安全性之間取得了更好平衡。

       圖3 Ohtuvayre作用機制

       具體到臨床數據上，Ohtuvayre在肺功能方面的出色療效主要體現于兩項關(guān)鍵Ⅲ期臨床試驗ENHANCE-1和ENHANCE-2。這兩項隨機、雙盲、安慰劑對照多中心試驗分別評估了該藥作為單一療法或作為L(cháng)AMA或LABA的附加藥物在40 歲至 80 歲的中重度 COPD 患者中的療效和安全性。

       圖4 Ohtuvayre兩項Ⅲ期試驗核心數據

       結果顯示，兩項試驗中Ohtuvayre均達到主要終點(diǎn)，受試者的肺功能得到顯著(zhù)改善。與安慰劑相比，Ohtuvayre在24周內將COPD急性加重率降低36％-43％，惡化風(fēng)險降低38%-42%，癥狀控制情況更加良好，在整個(gè)試驗過(guò)程中表現出良好的耐受性。

       此外，體外研究表明，Ohtuvayre還能刺激囊性纖維化跨膜電導調節因子（CFTR），或將有助于改善黏液纖毛清除功能并降低黏液粘度。對于伴有慢性支氣管炎的患者而言，這一特性可能帶來(lái)額外的臨床獲益。

       目前，Verona Pharma還在探索Ohtuvayre用于治療非囊性纖維化支氣管擴張、囊性纖維化和哮喘等適應癥，并開(kāi)發(fā)了Ensifentrine+LAMA（Nebulizer）固定劑量組合療法，以及ensifentrine吸入粉霧劑（DPI）和定量吸入氣霧劑（MDI），進(jìn)一步加強其臨床應用布局的拓展與深化。

       百億市場(chǎng)

       擁抱COPD的廣闊前景與挑戰

       由于吸煙率攀高，加之人口老齡化增加患病率，據Research Nester預測，2025年COPD市場(chǎng)預計達到235.4億美元，2024年全球市場(chǎng)規模超227億美元，年復合增長(cháng)率約為4.6％，到2037年將超過(guò)407.3億美元。

       市場(chǎng)雖然廣闊，前路卻不好走。過(guò)往數十年，其治療鮮少實(shí)現作用機制上的真正突破性，大多數"新藥"只是將現有藥物類(lèi)別進(jìn)行組合，上演一場(chǎng)新瓶裝舊酒。但廣泛需求卻早已明確形成。在使用最大劑量的LAMA/LABA/ICS三聯(lián)療法后，仍有相當一部分患者的癥狀依然持續。以我國情況為例，現有方案治療下，COPD患者得到有效控制的比例甚至不足5%。

       重點(diǎn)還是在于研發(fā)難度大。對默沙東來(lái)說(shuō)，這也不是其在COPD領(lǐng)域的第一次嘗試了，早年放棄開(kāi)發(fā)的Setileuton、MK0873、SCH 351591等都是該適應癥藥物，最終未能破局。如今引入Ohtuvayre，也意味著(zhù)該司在COPD領(lǐng)域正式落下一子。

       如今，各家藥企也已先后實(shí)現突破，新晉入場(chǎng)的競爭對手包括賽諾菲2024年9月獲批的IL-4R單抗度普利尤單抗和GSK今年5月獲批的IL-5單抗美泊利珠單抗，蓄力搶占藍海份額。

       而國內在研的PDE3/4抑制劑中，則有三款已進(jìn)入臨床階段，分別是正大天晴的TQC3721、海思科的HSK39004和恒瑞醫藥的HRS-9821。

       其中，正大天晴的吸入混懸液劑型TQC3721是國內研發(fā)進(jìn)度最快的國產(chǎn)PDE3/4抑制劑，用于治療中重度慢性阻塞性肺病，目前位于全球進(jìn)度第二。其IIa期臨床數據顯示其有同類(lèi)最優(yōu)的潛力，預計2025年啟動(dòng)治療慢阻肺?。–OPD）的Ⅲ期臨床。其吸入粉霧劑劑型也已處于治療COPD的1期臨床階段。海思科的HSK39004同樣開(kāi)發(fā)了吸入混懸液和吸入粉霧劑兩種劑型，目前已登記Ⅱ期臨床研究。恒瑞醫藥的HRS-9821吸入混懸液則已在去年獲批臨床試驗默示，用于COPD維持治療。

       值得一提的是，優(yōu)銳醫藥（Nuance Pharma）于2021年獲得了Ensifentrine在大中華區臨床開(kāi)發(fā)與商業(yè)化的獨家權利，目前在中國開(kāi)展的COPDⅢ期臨床試驗（ENHANCE-CHINA）也已達成主要終點(diǎn)，實(shí)現了肺功能顯著(zhù)改善，預計將在今年下半年向NMPA提交新藥申請。

       結語(yǔ)

       一年不到，已達數十億美元估值。默沙東大手一揮，再入重磅管線(xiàn)。面對將遇蠶食的市場(chǎng)份額，多方押注的默沙東能否突破重圍？背靠巨頭的研發(fā)和商業(yè)化能力，這枚機制獨特的商業(yè)新星又能否續寫(xiě)K藥神話(huà)？我們期待后續表現。但無(wú)論如何，可以肯定的是，各家藥企爭相加速推進(jìn)的臨床進(jìn)展正在打破COPD治療僵局，為患者帶來(lái)更為有效的新選擇。

       主要參考文獻

       1. https://www.merck.com/news/merck-to-acquire-verona-pharma-expanding-its-portfolio-to-include-ohtuvayre-ensifentrine-a-first-in-class-copd-maintenance-treatment-for-adults-and-expected-to-drive-growth-into-the-next-dec/

       2.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

       3.https://www.researchnester.com/cn/reports/chronic-obstructive-pulmonary-disease-market/7051

       4.https://www.fiercepharma.com/pharma/merck-sweetens-its-portfolio-10b-acquisition-verona-and-potential-copd-blockbuster-ohtuvayre

       5.https://www.fiercepharma.com/pharma/pressuring-mercks-gardasil-china-home-made-9-valent-hpv-vaccine-priced-60-discount

       6.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), 2025 Report.

       7.Anzueto, A., Barjaktarevic, I. Z., Siler, T. M., Rheault, T., Bengtsson, T., Rickard, K., & Sciurba, F. (2023). Ensifentrine, a Novel Phosphodiesterase 3 and 4 Inhibitor for the Treatment of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: Randomized, Double-Blind, Placebo-controlled, Multicenter Phase Ill Trials (the ENHANCE Trials). Americannjournal of respiratory and critical care medicine, 208(4), 406-416. https://doi.org/10.1164/rccm.202306-0944OC

       8. 企業(yè)官網(wǎng)介紹等公開(kāi)資料