體細胞干細胞，通常被稱(chēng)為成體干細胞，通過(guò)穩態(tài)更新維持組織，并通過(guò)再生反應修復組織。因此，這些干細胞群體必須進(jìn)化出維持自身活力的機制，以適應其維持的組織在不同生物體中的不同壽命。然而，隨著(zhù)不同壽命的生物體的衰老，這些干細胞功能的衰退在組織穩態(tài)受損以及對損傷或疾病的再生能力下降方面表現得十分明顯。
近日，加州大學(xué)洛杉磯分校、斯坦福大學(xué)和貝勒醫學(xué)院的研究人員在 Cell 子刊Cell Stem Cell上發(fā)表了題為：Hallmarks of stem cell aging 的綜述論文。
該綜述系統性描述了可用來(lái)表征干細胞衰老的五個(gè)關(guān)鍵標志——1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細胞命運（fate of progeny），4）再生修復能力（resilience），5）群體異質(zhì)性（population heterogeneity）。并進(jìn)一步探討了這些標志的變化如何導致干細胞功能的衰退。這些特征不僅為衰老過(guò)程提供了見(jiàn)解，而且為旨在恢復干細胞功能和延長(cháng)組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標。
隨著(zhù)生物體的衰老，成體干細胞逐漸喪失維持組織穩態(tài)和支持再生的能力。盡管與已分化的子代細胞相比，干細胞在一定程度上免受某些細胞衰老機制的影響，但它們仍然容易受到內在和外在壓力的影響。
在這篇綜述中，研究團隊描述了可用來(lái)表征干細胞衰老的五個(gè)關(guān)鍵標志——1）靜息深度（depth of quiescence），2）自我更新傾向（self-renewal propensity），3）子代細胞命運（fate of progeny），4）再生修復能力（resilience），5）群體異質(zhì)性（population heterogeneity）。
表征干細胞衰老的五個(gè)主要特征
這五個(gè)關(guān)鍵標志，在干細胞從靜息狀態(tài)向分化階段推進(jìn)的經(jīng)典譜系進(jìn)程中發(fā)揮著(zhù)核心調控作用，可用來(lái)表征干細胞的衰老，并進(jìn)一步探討了這些標志的變化如何導致干細胞功能的衰退。這些標志不僅為衰老過(guò)程提供了見(jiàn)解，而且為旨在恢復干細胞功能和延長(cháng)組織健康壽命的治療策略提供了有前景的目標。
年輕的干細胞功能
干細胞靜息狀態(tài)隨年齡變化而產(chǎn)生的改變
干細胞自我更新能力隨年齡的變化
年齡相關(guān)的干細胞子代命運變化
干細胞異質(zhì)性隨年齡的變化
干細胞衰老的研究領(lǐng)域發(fā)展迅速，與更廣泛的衰老生物學(xué)領(lǐng)域取得的顯著(zhù)進(jìn)展同步。如今，人們已從干細胞功能及其參與組織修復的環(huán)境層面，理解了老年人受損組織再生能力受損的表型特征。盡管該綜述重點(diǎn)關(guān)注了干細胞衰老的標志，但局部和全身環(huán)境以及免疫系統隨年齡變化的改變顯然在所有再生過(guò)程中都發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。
在干細胞衰老的研究中，其中一個(gè)挑戰在于缺乏對細胞年齡的分子定義。盡管包括各種“衰老時(shí)鐘”在內的生物標志物被用于評估體細胞的生物學(xué)年齡，但這些標志物如何記錄細胞本身的年齡仍不清楚。近期的研究表明，干細胞的衰老速度可能與它們所處的組織不同。因此，可能有必要開(kāi)發(fā)針對所考慮的干細胞群體的衰老生物標志物，這些標志物能夠記錄分化細胞與干細胞之間細胞年齡的差異。這種做法在針對能夠補充體細胞組織的干細胞開(kāi)發(fā)衰老干預措施時(shí)可能會(huì )很有用。
細胞年齡缺乏明確的分子決定因素，這使得評估細胞的衰老及其“返老還童”變得困難。如上所述，有許多干預措施和治療方法能夠恢復衰老干細胞的年輕特性，但這些措施在多大程度上屬于真正的返老還童，將取決于定義年輕干細胞的分子和功能特征。到目前為止，評估不同組織中干細胞功能的常用方法是干細胞的增殖和分化能力，這通常通過(guò)堿基類(lèi)似物的摻入、譜系追蹤和標志物分析來(lái)測量。該領(lǐng)域當前的挑戰和機遇包括開(kāi)發(fā)復雜的體內成像方法，直接在組織中可視化干細胞的動(dòng)態(tài)變化，以及人工智能方法。人工智能的出現為構建干細胞的基礎模型和更通用的衰老時(shí)鐘提供了機會(huì )，包括空間衰老時(shí)鐘或基于轉錄組學(xué)以外的模式（例如蛋白質(zhì)組學(xué)、代謝組學(xué)、基于圖像等）的時(shí)鐘。這類(lèi)機器學(xué)習模型，尤其是那些基于干細胞功能進(jìn)行訓練的模型，應當特別擅長(cháng)識別出適用于不同組織和物種的干細胞再生方法。
最后，由于衰老的干細胞可能在功能上得到增強而無(wú)需恢復到年輕時(shí)的分子狀態(tài)，因此，了解細胞“返老還童”干預措施的分子基礎以及衰老時(shí)鐘在評估這些干預措施中的價(jià)值將至關(guān)重要。此外，確定這些“返老還童”干預措施干預措施的持久性也將十分有趣，即它們能否永久性地增強干細胞的功能，以及它們對組織和生物體的整體影響。
論文鏈接：https://www.cell.com/cell-stem-cell/fulltext/S1934-5909(25)00226-7
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