整合應激反應（Integrated Stress Response，ISR）是一種保守的應激反應，可維持真核細胞的內環(huán)境穩定。調節整合刺激反應（ISR）對包括病毒感染、癌癥和神經(jīng)退行性疾病在內的多種疾病具有治療潛力，但目前鮮有已知化合物能夠在無(wú)毒副作用的情況下實(shí)現這一調節。
2025 年 7 月 11 日，Broad 研究所 James Collins 教授、Integrated Biosciences 公司的 Felix Wong、Maxwell Wilson 等人在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Optogenetics-enabled discovery of integrated stress response modulators 的研究論文【1】。
該研究將光遺傳學(xué)技術(shù)用于藥物發(fā)現，開(kāi)發(fā)了一個(gè)用于發(fā)現能夠選擇性調節整合刺激反應（ISR）的化合物的光遺傳學(xué)平臺，篩選出了能夠選擇性消除在各種應激壓力條件下具有高 ISR 的細胞的化合物，這些化合物在體外和小鼠體內均表現出廣譜抗病毒活性。
Felix Wong 博士
Felix Wong，2019 年在哈佛大學(xué)獲得物理學(xué)博士學(xué)位，此后在 James Collins 教授進(jìn)行博士后研究，2023 年底，作為第一作者，在 Nature 發(fā)表論文，利用 AI 發(fā)現了全新的抗生素類(lèi)型【2】。2022 年，他作為聯(lián)合創(chuàng )始人創(chuàng )立了抗衰老公司 Integrated Biosciences，該公司致力于利用人工智能、合成生物學(xué)和光遺傳學(xué)開(kāi)發(fā)下一代療法，以治療癌癥、阿爾茨海默病和糖尿病等年齡相關(guān)疾病，以及治療衰老本身。
在這項最新研究中，研究團隊展示了一個(gè)用于發(fā)現能夠選擇性調節整合刺激反應（ISR）的化合物的光遺傳學(xué)平臺。
雙鏈 RNA 依賴(lài)的蛋白激酶 R（PKR）是整合應激反應（ISR）的關(guān)鍵傳感器之一，通常在病毒感染等應激壓力下被激活。研究團隊使用光遺傳學(xué)誘導，模擬了病毒感染中 PKR 的自然激活和聚集，引發(fā)了 ISR 介導的細胞死亡，從而能夠對 370830 種化合物進(jìn)行高通量篩選，進(jìn)而確定了在不同的細胞類(lèi)型和應激源中，在沒(méi)有細胞毒性的情況下增強細胞死亡的化合物。
機制研究表明，這些化合物可上調激活轉錄因子-4（ATF4），使細胞對壓力和細胞凋亡更敏感，并確定了 GCN2 為分子靶點(diǎn)。
此外，這些化合物還具有抗病毒活性，其中一種化合物在單純皰疹病毒感染小鼠模型中降低了病毒滴度。構效關(guān)系和毒理學(xué)研究凸顯了優(yōu)化治療效果的機會(huì )。
該研究的亮點(diǎn)：
總的來(lái)說(shuō)，這項研究展示了一種用于藥物發(fā)現的光遺傳學(xué)方法，并引入了具有治療潛力的 ISR 增效劑。
論文鏈接：
1. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00690-7
2. https://www.nature.com/articles/s41586-023-06887-8
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