在in-vivo CAR-T（體內CAR-T）接連的大額公司并購之后。日前，世界頂級醫學(xué)期刊《柳葉刀》刊登了一篇文章，顯示一款體內BCMA CAR-T治療復發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤（r/r MM）的客觀(guān)緩解率（ORR）為100%。這下，體內CAR-T的風(fēng)暴是藏不住了。
體內BCMA CAR-T
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這款體內BCMA CAR-T是來(lái)自EsoBiotec與普瑞金聯(lián)合開(kāi)發(fā)的ESO-T01，結合了EsoBiotec的工程化納米抗體慢病毒平臺ENaBL和普瑞金專(zhuān)利的抗BMCA的單域抗體。2025年3月，阿斯利康以10億美元的總金額收購了EsoBiotec，獲得了該資產(chǎn)。
ESO-T01是一款納米抗體靶向、免疫屏蔽的慢病毒載體，其攜帶人源化BCMA單域抗體CAR，用于體內T細胞工程。
其為了避免慢病毒對哺乳動(dòng)物細胞的廣譜嗜性，對水泡性口炎病毒糖蛋白G的關(guān)鍵殘基發(fā)生突變；病毒膜被設計為過(guò)表達CD47，從而抑制單核吞噬系統的吞噬作用；以及整合抗TCR納米抗體以實(shí)現T細胞靶向。此外，敲除主要組織相容性復合物（MHC）I 類(lèi)基因，減少免疫排斥風(fēng)險。
CAR上游區域包含（由Chromatin Bioscience開(kāi)發(fā)的）T細胞特異性合成啟動(dòng)子，由抗BCMA單域抗體（重鏈可變域）、人CD8鉸鏈/跨膜結構域、4-1BB共刺激結構域和CD3ζ活化結構域（CN109134665B）組成。
ESO-T01在臨床前小鼠模型中顯示出良好的安全性和有效性。
這篇《柳葉刀》文章中展示了四名接受最低劑量ESO-T01治療的r/r MM患者的首次人體數據。值得注意的是，該研究也是首個(gè)用體內CAR-T治療MM的人體研究。
可控的安全性
在這項由武漢協(xié)和醫院梅恒教授領(lǐng)銜的開(kāi)放標簽、單臂、劑量遞增1期臨床試驗（NCT06691685）中，2024年11月19日-2025年1月20日，有4名成年（≥18歲）MM患者入組，經(jīng)過(guò)（根據國際骨髓瘤工作組緩解標準），經(jīng)確認表達BCMA，至少接受過(guò)兩線(xiàn)先前治療并顯示疾病進(jìn)展或對免疫調節劑和蛋白酶體抑制劑耐藥，且存在可測量疾病。
所有患者均接受單次靜脈輸注ESO-T01，初始劑量為2.0×108轉導單位，既往無(wú)血液分離和淋巴細胞耗竭。預先給予鹽酸異丙嗪進(jìn)行預防。盡管方案中未明確規定，雙氯芬酸鈉栓劑由臨床醫生酌情給予，以防止輸注后體溫急劇升高?；诨颊?的輸注后反應，患者2-4在輸注前額外給予20 mg地塞米松。ESO-T01輸注后，所有患者均接受24小時(shí)心電圖監測，并作為安全預防措施在最初48小時(shí)內與他人隔離。該措施并非方案預先規定，而是出于對潛在交叉感染的擔憂(yōu)而采取。
對所有患者評估細胞因子釋放綜合征（CRS），患者1、2、4觀(guān)察到3級CRS，患者3觀(guān)察到1級CRS。淋巴細胞計數在最初12小時(shí)內急劇下降，隨后在輸注后48小時(shí)逐漸恢復。在第8-12天，所有患者均發(fā)生1級CRS，以發(fā)熱為特征，持續1-4天。IL-6和IL-10出現第二個(gè)峰值。值得注意的是，腦脊液中腫瘤負荷最高的患者4在第8天出現1級免疫效應細胞相關(guān)神經(jīng)毒性綜合征（ICANS）。CRS和ICANS均通過(guò)糖皮質(zhì)激素的給予得到完全控制。
輸注后出現3-4級血液學(xué)毒性，包括中性粒細胞減少（患者1、2和4）、白細胞減少（患者2和4）、血小板減少（患者3和4）和淋巴細胞減少（患者2、3和4），但大多數毒性在隨訪(fǎng)期間恢復至基線(xiàn)?；颊?和4在28天內出現肺部感染，經(jīng)抗生素治療后得到控制。
輸注后，在患者的尿液、唾液和腦脊液中未檢測到病毒，外周血中的病毒滴度在前12小時(shí)內達到峰值，并在輸注后48小時(shí)降至幾乎檢測不到的濃度。值得注意的是，患者4表現出病毒滴度的最高峰，這與第1天的細胞因子升高相吻合。
輸注后淋巴細胞急劇減少，可能是由于T細胞被TCR納米抗體激活后從循環(huán)中遷移。早期的反應很可能是由于病毒介導的急性免疫激活引起的，正如之前在靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中報道的那樣。CRS的發(fā)展與CAR-T細胞擴增一致。
ORR：100%
截至2025年4月1日，所有4名患者完成2個(gè)月隨訪(fǎng)，前2例完成3個(gè)月隨訪(fǎng)。
2例達到嚴格的完全緩解（sCR）：患者1在2個(gè)月時(shí)達到sCR，髓內及髓外病灶完全消退；患者2在第28日達到sCR，病灶完全消退。
2例獲得部分緩解（PR）：患者3、4獲得PR，28日時(shí)腫瘤負荷縮小，骨髓微小殘留病灶（MRD）陰性。2個(gè)月隨訪(fǎng)時(shí)，患者3血清蛋白電泳及游離輕鏈濃度恢復正常，患者4指標進(jìn)一步下降。
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外周血中的CAR-T細胞首先在第4-8天檢測到，在第10-17天達到峰值，并在骨髓、腫瘤組織、胸腔積液和腦脊液中也可檢測到。
另外，值得注意的是，ESO-T01的起始劑量設定為人等效劑量的十分之一，根據小鼠體重有效劑量計算。盡管顯著(zhù)低于先前在非人類(lèi)靈長(cháng)類(lèi)動(dòng)物中報道的具有良好耐受性的劑量（7.5×109轉導單位/公斤），但ESO-T01在輸注后0-28天產(chǎn)生最大的濃度和曲線(xiàn)下面積與idecabtagene vicleucel和ciltacabtagene autoleucel相當。
小結
事實(shí)上，從2024年開(kāi)始，體內CAR-T就成為諸多MNC們的投資合作傾向選擇，包括艾伯維、阿斯利康、諾華、安斯泰來(lái)等。
除了MNC的入場(chǎng)之外，越來(lái)越多的科學(xué)證據也在證明體內CAR-T具有積極的療效和安全性，同時(shí)基于體內CAR-T更好的可及性，使得體內CAR-T正在成為成為新的熱門(mén)方向。
參考資料：
1.In-vivo B-cell maturation antigen CAR T-cell therapy for relapsed or refractory multiple myeloma Xu, Jia et al. The Lancet, Volume 0, Issue 0
2.https://www.thelancet.com/cms/10.1016/S0140-6736(25)01030-X/attachment/f8098029-ec9b-4a3c-9f16-da80d4b27469/mmc1.pdf
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