近日，BrainStorm Cell Therapeutics又一次向監管機構發(fā)起了沖鋒。這家在2022年就已經(jīng)資金緊張的公司如今試圖用ALS社區的公民請愿書(shū)來(lái)獲得FDA的批準。
現在的BrainStorm可以說(shuō)是財務(wù)狀況岌岌可危，2024年至今公司現金流一直在一百萬(wàn)美元左右徘徊，雖說(shuō)公司表示只要有資金支持就能推動(dòng)臨床，但現有資金恐怕不足以推進(jìn)新的臨床試驗，這一次嘗試對于公司來(lái)說(shuō)舉足關(guān)鍵。
審批歷程
事件的核心是BrainStorm最關(guān)鍵的管線(xiàn)NurOwn（又名MSC-NTF），這是一種自體間充質(zhì)干細胞療法，源于患者自身骨髓的間充質(zhì)干細胞（MSC），這些細胞在體外經(jīng)定向分化為可以分泌高水平神經(jīng)營(yíng)養因子（NTF）的MSC-NTF細胞。經(jīng)修飾后的MSC-NTF細胞再回輸到患者體內，可以有效地將多種NTF和免疫調節細胞因子直接遞送至損傷部位，從而引起所需的生物學(xué)效應，并最終減緩或穩定疾病的進(jìn)展。
BrainStorm最初的嘗試始于2020年11月，BrainStorm首次向FDA提交NurOwn的生物制品許可申請（BLA），基于一項III期臨床試驗（NCT03280056），該試驗招募約200名ALS患者，隨機1:1接受NurOwn或安慰劑，主要終點(diǎn)為ALS功能評分量表（ALSFRS-R）變化。試驗的主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)均未達到。33%的MSC-NTF組患者和28%的安慰劑組患者達到臨床響應指標，兩組之間沒(méi)有顯著(zhù)差異。
不出意外，次年3月，FDA就拒絕批準，認為試驗數據未達到主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)，無(wú)統計學(xué)意義。
盡管沒(méi)有達到統計學(xué)上意義上的差異，但在接受MSC-NTF治療的ALS患者中觀(guān)察到神經(jīng)炎癥、神經(jīng)變性和神經(jīng)保護相關(guān)的腦脊液生物標記物的顯著(zhù)改善，公司仍對其抱有希望。
后續的臨床數據分析顯示，MSC-NTF療法可能對一部分病情較輕的患者有益。
2022年8月，BrainStorm修正數據后二次提交BLA，但次要終點(diǎn)（如腦脊液生物標志物）仍無(wú)顯著(zhù)差異。3個(gè)月后，FDA再次發(fā)出拒絕提交（RTF）信函，再次否決申請。
2023年3月，BrainStorm通過(guò)抗議提交程序第三次提交BLA，FDA恢復審查，PDUFA目標日期定為2023年12月8日。
2023年9月27日，FDA細胞、組織和基因療法咨詢(xún)委員會(huì )以17:1反對批準，認定有效證據不足。似乎是看到了獲批可能性不大，BrainStorm干脆在11月宣布撤回BLA，轉而推進(jìn)IIIb期試驗。
轉機
2023年12月FDA倒是給了BrainStorm一個(gè)機會(huì )，雙方達成協(xié)議，BrainStorm會(huì )推進(jìn)針對早期A(yíng)LS患者的IIIb期試驗。該試驗采用特殊方案評估（SPA），若數據達標，FDA承諾批準。這種模式為公司提供了明確的監管路徑。
盡管與FDA就IIIb期試驗的推進(jìn)路徑達成一致，但是臨床到2025年的現在似乎都沒(méi)有開(kāi)展，ClinicalTrials.gov雖然顯示為今年6月30日展開(kāi)，但是BrainStorm方面表示推遲了。這大概是因為BrainStorm確實(shí)沒(méi)什么錢(qián)了，公司方面也表示錢(qián)到位了，試驗就會(huì )立即啟動(dòng)。
不過(guò)就算試驗完成了，那預計也要等到2029年，公司能不能活下去還是個(gè)問(wèn)題。
而另外一方面，BrainStorm長(cháng)期堅持認為，III期臨床的失利是由于臨床終點(diǎn)的測量表設置不能捕捉一部分患者病情嚴重程度的變化。
而就在上個(gè)月，BrainStorm又在新聞稿中披露，10名在試驗后進(jìn)入NurOwn擴展訪(fǎng)問(wèn)計劃（EAP）的患者中，有9人自ALS癥狀出現后存活超過(guò)5年。公司指出，根據其他已發(fā)表數據，約10%的ALS患者能存活超過(guò)5年，而EAP患者的中位生存期為癥狀出現后6.8年。
這也是現在A(yíng)LS社區發(fā)動(dòng)公民請愿書(shū)的根據，患者請愿書(shū)代表表示III期試驗和EAP數據包括“100%五年生存率對比ALS自然病史的高20%”，以及“接受NurOwn治療后無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）延長(cháng)數月至17個(gè)月不等”。這些數據記錄的變化“在A(yíng)LS臨床試驗史上前所未有”。
如果BrainStorm所言為真，這或許對于這家公司來(lái)說(shuō)真是一個(gè)轉機。
不過(guò)，這還是需要BrainStorm向FDA提供足夠具有信服力的數據，BrainStorm真的能如愿嗎？
參考來(lái)源：
https://ir.brainstorm-cell.com/press-releases
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