先天性巨大黑痣（Giant Congenital Melanocytic Nevus，GCMN），簡(jiǎn)稱(chēng)為巨痣，也叫做獸皮病，是一種良性皮膚疾病，其特征是在出生時(shí)就存在廣泛的色素沉著(zhù)病變。
巨痣源于胎兒發(fā)育期間黑素細胞的異常增殖，據估計每 20000 名新生兒中就有 1 例發(fā)生。實(shí)際上，巨痣也可能危及生命，約 3%-8% 的巨痣病例會(huì )發(fā)展為惡性黑色素瘤，5%-8% 的巨痣病例會(huì )發(fā)展為神經(jīng)皮膚黑色素細胞增多癥。除了這些風(fēng)險之外，巨痣帶來(lái)的毀容外觀(guān)和嚴重瘙癢會(huì )嚴重影響患者的生活質(zhì)量，并增加其患精神健康疾病的可能性。
對于這種疾病，目前主要的治療方法包括手術(shù)切除、磨皮術(shù)和激光治療，但這些方法往往無(wú)法完全去除巨痣病變，尤其是直徑超過(guò) 60 厘米的病變，還可能導致大面積疤痕或復發(fā)。因此，開(kāi)發(fā)有效的藥物療法來(lái)清除巨痣病變勢在必行。
近日，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院整復外科李青峰教授、謝峰教授團隊、澳門(mén)科技大學(xué)張康教授團隊（魏伯軒博士、余慶雄博士為共同第一作者）合作，在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊發(fā)表了題為：Anti-BCL2 therapy eliminates giant congenital melanocytic nevus by senolytic and immune induction 的論文。
該研究揭示了先天性巨大黑痣（GCMN）的致病新機制，并在此基礎上提出了藥物治療新策略--抗 BCL2 療法，通過(guò)誘導衰老細胞清除和免疫激活，實(shí)現巨痣的消退。
NRAS（68%）、BRAF（7%）和 RAF融合（5%）的體細胞突變，是巨痣的關(guān)鍵驅動(dòng)因素，激活了導致痣細胞形成的 MAPK 和 PI3K-AKT 通路。之前的研究已證實(shí)，靶向這些通路的抑制劑在體外和體內對治療巨痣均有效果。此外，MEK 抑制劑已被用于緩解巨痣的嚴重癥狀（例如瘙癢、疼痛、腫脹和組織增厚），但并不能實(shí)現巨痣病變的完全消退，這表明治療后皮膚中仍有大量巨痣細胞存活。這種治療上的局限性意味著(zhù) 巨痣細胞的存活可能并非僅僅依賴(lài)于增殖信號通路。
根據之前的研究以及臨床觀(guān)察，在未經(jīng)治療的巨痣中，很少觀(guān)察到病變變黑或增大，這表明巨痣可能已進(jìn)入生長(cháng)停滯狀態(tài)，而非處于活躍增殖階段。在 NRAS 突變和 BRAF 突變的腫瘤中，細胞周期抑制因子，例如 P16、P21 和 P53 的表達升高，這為阻止細胞增殖和預防惡性腫瘤提供了負反饋。同樣，巨痣病變表現出 P16 高表達和 Ki67 的極低表達，這表明這種保護過(guò)程可能在巨痣細胞的很大一部分中被激活。除了誘導細胞周期停滯外，P16 過(guò)表達還被報道會(huì )對細胞造成致命影響；然而，大多數巨痣細胞在患者體內可終生存在，這促使人們對其長(cháng)期存活的機制展開(kāi)研究。
巨痣具有衰老和抗凋亡的雙重特性
在這項研究中，研究團隊通過(guò) RNA 測序（RNA-seq）和組織芯片免疫染色，在巨痣中檢測到了強大的抗凋亡活性和廣泛的 BCL2 表達。雙重免疫染色顯示，真皮淺層和深層的大多數巨痣細胞均強烈共表達 P16 和 BCL2。這些發(fā)現表明，巨痣細胞具有"生長(cháng)停滯和抗凋亡"的表型，類(lèi)似于衰老細胞的特征。
研究團隊對巨痣細胞中的多種衰老標志物進(jìn)行了分析，結果表明，這些細胞表現出衰老相關(guān)分泌表型（SASP），表達衰老相關(guān)異染色質(zhì)灶（SAHF），并且失去 Lamin B1 蛋白，這些都是正常黑素細胞中通常不會(huì )出現的顯著(zhù)特征。在巨痣組織中，衰老的痣細胞占主導地位，這有助于解釋為何主要靶向增殖途徑的 MEK 抑制劑療效有限。這些觀(guān)察結果強調了開(kāi)發(fā)能夠有效靶向增殖和衰老的痣細胞的療法，有望實(shí)現巨痣病灶的完全消退。
BCL2i 逆轉抗凋亡反應，有效治療巨痣
該研究表明，巨痣中衰老細胞占主導地位，而增殖細胞則占少數，因此需要采取雙重靶向策略。而抗凋亡蛋白 BCL2 在具有不同基因突變的巨痣患者的衰老細胞和增殖細胞中均有表達。
研究團隊證實(shí)，BCL2 抑制劑（BCL2i，Venetoclax）在體外對巨痣細胞表現出顯著(zhù)的細胞毒性，誘導其細胞凋亡，并能夠有效抑制巨痣的細胞干性，防止復發(fā)。
進(jìn)一步的體內實(shí)驗顯示，BCL2i 對于患者來(lái)源的一種移植小鼠模型（PDX）以及 NrasQ61K 突變和 BrafV600E 突變的轉基因小鼠模型，均表現出良好的治療效果，觀(guān)察到顯著(zhù)的黑色素減退和巨痣細胞清除。
免疫應答協(xié)同 BCL2i 實(shí)現巨痣的清除
通過(guò)單細胞測序、免疫熒光、體內免疫細胞譜系消除實(shí)驗，研究團隊證明了 BCL2i 在促進(jìn)巨痣消退的同時(shí)，能夠在巨痣部位誘發(fā)免疫反應，招募中性粒細胞形成中性粒細胞胞外誘捕網(wǎng)（NETosis），協(xié)同殺傷巨痣。而中性粒細胞的減少和免疫抑制則會(huì )降低治療效果，這凸顯了 BCL2i 治療后免疫應答的關(guān)鍵作用。
抗 BCL2 治療，通過(guò)誘導衰老細胞清除和免疫激活，實(shí)現巨痣細胞的完全清除
該研究進(jìn)一步發(fā)現，長(cháng)期隨訪(fǎng)（1年）未見(jiàn)巨痣復發(fā)，且中性粒細胞和 T 細胞仍駐留在真皮層，表明存在記憶免疫應答。這些發(fā)現確立了根治巨痣的過(guò)程中免疫激活的重要性，也揭示了巨痣細胞消退的潛在機制。
總的來(lái)說(shuō)，這項研究表明，BCL2抑制劑（BCL2i）有望成為先天性巨大黑痣（GCMN）的一種治療手段，通過(guò)誘導細胞凋亡和觸發(fā)免疫應答來(lái)消除巨痣細胞。
這項研究有望解決巨痣目前無(wú)藥可治的窘境，為巨痣未來(lái)的臨床藥物研發(fā)提供基礎。目前李青峰教授/謝峰教授團隊致力于開(kāi)展基于該研究的藥物臨床試驗，開(kāi)發(fā)針對體表巨痣的靶向性、定位性更好的藥物劑型，希冀能夠早日攻克這一國際難題。
通訊作者簡(jiǎn)介：李青峰，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院副院長(cháng)、整復外科主任，著(zhù)名整復外科專(zhuān)家；國家教育部"長(cháng)江學(xué)者"特聘教授、國家"杰出青年"科學(xué)基金獲得者。整復外科學(xué)國家重點(diǎn)學(xué)科學(xué)術(shù)帶頭人。致力于中國先天性巨大黑痣的臨床診療及基礎研究工作。先后主持了10余項國家與省部級重點(diǎn)研究項目；在 Lancet、Ann Surg、Cell Rep Med、STTT、Nature Aging 等發(fā)表論文200余篇；先后獲得國家科技進(jìn)步二等獎，國家教育部科技成果一等獎、上海市科技進(jìn)步一等獎等。是英國愛(ài)丁堡皇家外科學(xué)院RCSED外籍Fellow、美國整復外科協(xié)會(huì )AAPS外籍Fellow；先后擔任中華醫學(xué)會(huì )、中國醫師協(xié)會(huì )整形外科分會(huì )會(huì )長(cháng)。
通訊作者簡(jiǎn)介：謝峰，上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬第九人民醫院整復外科主任醫師，碩士研究生導師。上海市浦江人才；先天性巨大黑痣領(lǐng)域專(zhuān)家，致力于研究先天性巨大黑痣的發(fā)病機制與靶向治療藥物研發(fā)，以第一作者/通訊作者在 British Journal of Dermatology、Journal of Investigative Dermatology、STTT、Plastic and Reconstructive Surgery、JAMA Otolaryngology - Head & Neck Surgery 等知名國際期刊發(fā)表論著(zhù)40余篇，主持國家自然科學(xué)基金課題3項。作為參與人曾獲國家科技進(jìn)步二等獎、上海市科技進(jìn)步一等獎，中華醫學(xué)獎三等獎。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02247-2
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