中國生物制藥經(jīng)過(guò)僅10年的快速發(fā)展，梯度已經(jīng)逐漸成型，以信達和百濟為首的新貴已經(jīng)已經(jīng)成功上岸，以康方為代表的biotech也在逐步發(fā)展壯大，當然也有一些在創(chuàng )新藥發(fā)展之初的成立biotech還在生死邊緣掙扎。不同的起點(diǎn)，不同的策略，不同的執行力最終導致了biotech不同的命運。如今，信達和百濟早已不滿(mǎn)足于國內的發(fā)展，而是放眼全球，信達甚至要于2030年躋身全球一流生物制藥公司。最近兩家公司先后召開(kāi)了開(kāi)發(fā)者日會(huì )議，無(wú)一例外都將雙抗及雙抗ADC作為未來(lái)重要發(fā)展方向之一。
6月28日，信達生物召開(kāi)了腫瘤研發(fā)日，這也是其在時(shí)隔四年后信達再次召開(kāi)研發(fā)日。今年的主題是："新一代IO和新一代ADC"，借此全新的平臺，從而重塑腫瘤治療格局。當然，信達的野心并不止于此，其希望在2030年躋身全球一流生物制藥公司。
信達新一代IO是以現在領(lǐng)先的IBI363為基礎，并擴展到靶向CD3激活T細胞的雙抗/三抗，靶向激活NK的三抗，以及靶向結合T細胞和NK細胞的IL-12v等雙抗。
IBI363的開(kāi)發(fā)可謂是打破了IL-2靶點(diǎn)的認知，其不同于傳統的IL-2Rβγ偏向，而是IL-2Rα偏向。該設計使得其可能其在外周激活Treg細胞，進(jìn)而避免系統的激活免疫細胞，而IL-Rα偏向又可以激活正在發(fā)揮抗腫瘤的PD-1+CD25+CD8+細胞，而不是無(wú)法抑制腫瘤的其它T細胞。該設計已經(jīng)在臨床中逐步得到驗證，并且已經(jīng)在多個(gè)腫瘤中取得的不錯的療效，包括黑色素瘤，結直腸癌，NSCLC等；
除了目前領(lǐng)先的IBI363，信達生物也開(kāi)發(fā)了靶向BCMA/GPRC5D/CD3三抗，目前強生該靶點(diǎn)的三抗數據已經(jīng)披露，其療效直逼CAR-T療法，也證實(shí)了三抗在血液瘤中的潛力。信達基于Sanbody平臺開(kāi)發(fā)的IBI3003在臨床前療效中，甚至強于強生的三抗，并且在BCMA和GPRC5D低表達腫瘤中展現了良好的療效，對于該項目，確定性相對比較強，目前其已經(jīng)位于臨床1期。
當然，除了目前已經(jīng)進(jìn)入臨床的新分子，信達在TCE方向還IAR113（MUC16/CD3）和IBI389（CLDN18.2/CD3）。其中MUC16靶點(diǎn)再生元處于領(lǐng)先地位，但是臨床中相關(guān)療效并不明顯。而對于CLDN18.2，相關(guān)單抗已經(jīng)獲批上市，而CAR-T療法在國內科濟生物已經(jīng)提交了上市申請，因此對于TCE療法，相信將來(lái)也會(huì )有所突破。
在今年的AACR會(huì )議上，雙抗ADC也逐漸成為趨勢，相關(guān)管線(xiàn)布局快速增長(cháng)。而在A(yíng)DC領(lǐng)域，信達經(jīng)過(guò)多年的布局已經(jīng)開(kāi)發(fā)三個(gè)平臺：SyntecanES ? (Topo1i)，Solo TX? (Topo1i)和DuetTx? (雙載荷)。而在這些平臺中，雙抗也已經(jīng)逐漸占據主角，包括IBI3001（EGFR/B7H3 ADC），IBI3005（EGFR/HER3 ADC）,IBI3014(PD-L1/TROP2 ADC)，IBI3028(dp bsADC)，其中前三個(gè)藥物已經(jīng)進(jìn)入臨床。
IBI3001在臨床前療效研究中展現了多機制協(xié)同作用，包括靶點(diǎn)端的阻斷作用，毒素的殺傷。從而實(shí)現在多種表達譜腫瘤模型中都展現了良好的療效。
除了抗體端的優(yōu)化，信達目前也開(kāi)展了毒素端的優(yōu)化和組合并開(kāi)發(fā)雙毒素ADC以及雙毒素雙抗ADC，相較于單毒素，雙毒素理論在可以在一定程度上克服單毒素的耐藥性，從而更徹底的對腫瘤進(jìn)行殺傷。而雙抗雙毒素ADC，理論上可以結合雙抗對腫瘤的高選擇和雙毒素的更高的殺傷的優(yōu)勢，從而在提高治療窗口的同時(shí)，也能在一定程度上防止ADC的耐藥問(wèn)題。
在新一代IO的基礎上，再結合新一代ADC技術(shù)，最終構成了信達將來(lái)的腫瘤治療的新格局，這也是未來(lái)很長(cháng)一段時(shí)間信達策略的重點(diǎn)布局方向。
在信達生物召開(kāi)研發(fā)日會(huì )議之前，中國創(chuàng )新藥的另外一個(gè)引領(lǐng)者-百濟神州也召開(kāi)了投資者R&D會(huì )議，兩者雖然在策略上有所不同，但是他們都有一個(gè)共同的特點(diǎn)：都是將雙抗和雙抗ADC作為未來(lái)重點(diǎn)的開(kāi)發(fā)方向。在多種癌癥領(lǐng)域，百濟神州都同時(shí)布局了雙抗和雙抗ADC，同時(shí)其也開(kāi)發(fā)了新的payload。
其中在B細胞相關(guān)的血液瘤領(lǐng)域，百濟布局了多款雙抗或者三抗，包括靶向CD19/CD20/CD3以及靶向BAFFR/CD22/CD3的TCE三抗，靶向T細胞第二激活信號的CD20/CD28雙抗和CD20/4-1BB雙抗，這些管線(xiàn)本質(zhì)上是激活T細胞，從而對B細胞進(jìn)行殺傷和清除，因此后續也有轉向自免領(lǐng)域的潛力。當然，這些管線(xiàn)后續也可以和百濟已經(jīng)上市的BTKi藥物進(jìn)行協(xié)同。
而在實(shí)體瘤領(lǐng)域，百濟的管線(xiàn)中也有多個(gè)雙抗或者多抗及多抗ADC，如靶向Claudin6/CD3，GPC3/4-1BB，MUC1/CD16A的雙抗，以及靶向EGFR/MET/MET的三抗和三抗ADC。
強生靶向EGFR/cMET雙抗已經(jīng)獲批上市，并且適應癥還在不斷擴充，其成功也吸引了眾多后來(lái)者布局，包括雙抗ADC。百濟開(kāi)發(fā)了Met雙表位的三抗BG-T187，與強生的Amivantamab相比，在相同劑量下，BG-T187療效更優(yōu)，甚至在較低劑量下抑制腫瘤活性強于高劑量的Amivantamab。另外在聯(lián)用方面，在EGFR TKI耐藥模型中，BG-T187和EGFR CDAC分子的聯(lián)合療效優(yōu)于A(yíng)mivantamab和Lazertinib聯(lián)合的效果。
總結2020年開(kāi)始寫(xiě)公眾號的時(shí)候，曾寫(xiě)過(guò)一篇文章：《未來(lái)十年，雙抗必將閃耀》，現在時(shí)間剛走過(guò)一半，雙抗已經(jīng)成為主流，并且發(fā)展到雙抗ADC，甚至雙抗雙payload ADC。那時(shí)候知道雙抗將會(huì )在腫瘤領(lǐng)域殺出一片天地，沒(méi)想到雙抗如今在自免領(lǐng)域也會(huì )成為主角，更甚至，IO雙抗將會(huì )取代傳統IO抗體，成為未來(lái)腫瘤治療的基石。
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