多細胞生物中的不同細胞類(lèi)型擁有相同的基因組，但由于基因表達的差異調控，它們表現出高度特化的功能特征。調控序列通過(guò)以細胞類(lèi)型特異性的方式招募序列特異性轉錄因子（TF）來(lái)決定基因表達模式。染色質(zhì)可及性是調控 DNA 的通用標志，可通過(guò) DNA 酶 I 超敏感性測序（DNase-seq）和基于轉座酶可及染色質(zhì)測序（ATAC-seq）進(jìn)行測量。利用這些檢測方法，已經(jīng)在哺乳動(dòng)物中開(kāi)展了多項大規模工作以繪制全基因組范圍內的調控序列。然而，對于大多數物種而言，全面的細胞類(lèi)型解析調控序列圖譜仍不可用。
利用深度學(xué)習（Deep Learning）模型直接從 DNA 序列中預測調控和表達信號，是現代基因組學(xué)領(lǐng)域的一個(gè)里程碑。最近，深度學(xué)習模型已被用于預測單細胞水平的染色質(zhì)可及性和基因表達。此前，郭國驥教授團隊開(kāi)發(fā)了女?huà)z（Nvwa）模型，實(shí)現了細胞類(lèi)型特異性基因表達的圖譜規模單細胞分辨率預測，還開(kāi)發(fā)了華佗（Huatuo）模型，有助于在幾乎所有細胞類(lèi)型中以單核苷酸水平解碼與疾病相關(guān)的調控序列。但遺憾的是，目前大多數細胞圖譜數據在靈敏度或通量方面存在局限性，這阻礙了高精度預測模型的生成。
以 AlphaFold 為代表的蛋白質(zhì)結構預測模型已經(jīng)取得了巨大成功，而基因組學(xué)領(lǐng)域的預測模型仍有待實(shí)質(zhì)性突破。
2025 年 7 月 8 日，浙江大學(xué)醫學(xué)院/良渚實(shí)驗室郭國驥教授團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Modeling the vertebrate regulatory sequence landscape by UUATAC-seq and deep learning 的研究論文。
該研究建立了超高通量、超靈敏的單核 ATAC 測序技術(shù)（UUATAC-seq），可在一天內高效率高質(zhì)量的完成一個(gè)物種的染色質(zhì)可及性圖譜?；谠摷夹g(shù)，研究團隊為五大代表性脊椎動(dòng)物中繪制候選順式調控元件圖譜，開(kāi)發(fā)了多任務(wù)深度學(xué)習模型--女?huà)zCE（Nvwa cis-regulatory element），并實(shí)現了從基因組序列到單細胞水平調控元件圖譜的直接預測。
研究團隊發(fā)現，脊椎動(dòng)物調控語(yǔ)法的保守性明顯強于核苷酸序列本身，且該語(yǔ)法將脊椎動(dòng)物調控原件序列在高維分類(lèi)為不同的功能模塊，由此揭示細胞類(lèi)型特異性基因表達的序列基礎。另外，女?huà)zCE 模型在多項指標上，超越現有的基因組 AI 模型，并能精準預測合成突變對譜系特異性調控元件功能的影響。最后，團隊利用基因編輯實(shí)驗，首次驗證了完全由人工智能（AI）設計的人類(lèi)疾病治愈性位點(diǎn)。這項研究為全面解讀基因組語(yǔ)言和建立數字生命模型奠定了堅實(shí)基礎。
脊椎動(dòng)物基因組中的調控序列仍未被完全理解。為解決這一問(wèn)題，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種超高通量、超靈敏的單核 ATAC 測序技術(shù)（UUATAC-seq），能夠在一天內構建出一個(gè)物種的染色質(zhì)可及性圖譜。
利用 UUATAC-seq 技術(shù)，研究團隊在五個(gè)具有代表性的脊椎動(dòng)物物種（哺乳類(lèi)-小鼠、鳥(niǎo)類(lèi)-雞、爬行類(lèi)-守宮、兩棲類(lèi)-蠑螈、水生類(lèi)-斑馬魚(yú)）中繪制了候選順式調控元件（cis-regulatory element，cCRE）的圖譜。
分析結果表明，不同物種間基因組大小的差異會(huì )影響順式調控元件（cCRE）的數量，但不會(huì )影響其大小。
研究團隊進(jìn)一步推出一種大型任務(wù)深度學(xué)習模型--女?huà)zCE（Nvwa cis-regulatory element，簡(jiǎn)稱(chēng) NvwaCE），旨在解讀順式調控"語(yǔ)法"，并能直接從基因組序列中高精度地預測 cCRE 景觀(guān)。女?huà)zCE 證明了調控"語(yǔ)法"比核苷酸序列更具保守性，并且這種"語(yǔ)法"將 cCRE 組織成不同的功能模塊。
此外，女?huà)zCE 還能準確預測合成突變對譜系特異性 cCRE 功能的影響，這與因果數量性狀位點(diǎn)（QTL）和基因組編輯結果相一致。具體來(lái)說(shuō)，女?huà)zCE 預測出了一個(gè)鐮狀細胞病的治愈性基因突變位點(diǎn)（HBG1-68:A>G），這一突變位點(diǎn)從未在單核苷酸多態(tài)性數據庫（dbSNP）或任何已發(fā)表的論文中被記錄過(guò)。進(jìn)一步驗證實(shí)驗顯示，該位點(diǎn)在基因編輯后能夠實(shí)現胎兒血紅蛋白表達量的顯著(zhù)提升，這也是首次在人類(lèi)細胞中證明了基因組 AI 模型精準預測功能性位點(diǎn)的性能。
總的來(lái)說(shuō)，該研究開(kāi)發(fā)了能夠高效構建染色質(zhì)可及性圖譜的 UUATAC-seq 技術(shù)，以及用于脊椎動(dòng)物染色質(zhì)圖譜預測的基因組 AI 模型--女?huà)zCE（NvwaCE），這些成果為進(jìn)一步破譯脊椎動(dòng)物基因組的調控語(yǔ)言提供了寶貴資源。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00686-5
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