過(guò)繼 T 細胞療法（ACT），包括 TCR 療法和 CAR-T 細胞療法，在癌癥治療方面具有令人鼓舞的臨床潛力。特別是，CAR-T 細胞療法在治療血液系統惡性腫瘤方面取得了令人矚目的成效。然而，由于腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制、腫瘤抗原異質(zhì)性以及 CAR-T 細胞向腫瘤遷移受限等多種因素，其在實(shí)體瘤治療中的仍療效不足。
2025 年 7 月 2 日，墨爾本大學(xué)的研究人員在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：Rewiring endogenous genes in CAR T cells for tumour-restricted payload delivery 的研究論文。
該研究開(kāi)創(chuàng )了一種利用內源性基因啟動(dòng)子嚴格控制細胞因子表達的新方法，增強 CAR-T 細胞抗腫瘤療效，并減輕細胞因子表達通常伴隨的全身毒性。例如，NR4A2 啟動(dòng)子和 RGS16 啟動(dòng)子分別特異性啟動(dòng) IL-12 和 IL-2 腫瘤部位的表達，從而增強 CAR-T 細胞抗腫瘤效果，并延長(cháng)腫瘤小鼠模型的長(cháng)期生存期。
提高 CAR-T 細胞在實(shí)體瘤中療效的一種有前景的方法是，改造 T 細胞使其表達免疫調節因子，例如促炎細胞因子，從而增強抗腫瘤反應；這些經(jīng)過(guò)改造的細胞被稱(chēng)為"裝甲 T 細胞"（Armoured T Cell）。多項開(kāi)創(chuàng )性研究已已顯示 IL-2、IL-12、IL-15、IL-18、Flt3L、IFNγ 及 IL-7/CCL19 等細胞因子武裝的 T 細胞的潛力。然而，促炎細胞因子的外周表達可能會(huì )導致毒性，因此，在開(kāi)發(fā)裝甲 T 細胞時(shí)，這是需要重點(diǎn)關(guān)注的問(wèn)題。
為解決這一潛在毒性問(wèn)題，研究人員開(kāi)發(fā)出了幾種策略來(lái)限制裝甲轉基因僅在腫瘤部位表達。這些方法中的大多數都依賴(lài)于合成啟動(dòng)子和回路，將轉基因的產(chǎn)生與腫瘤相關(guān)事件（例如 TCR/CAR 激活）聯(lián)系起來(lái)，包括活化 T 細胞核因子（NFAT）誘導型啟動(dòng)子系統和合成 Notch（SynNotch）系統。
然而，在使用這些方法時(shí)，基因表達的控制僅限于短片段的調控 DNA，無(wú)法全面涵蓋實(shí)現精確且位點(diǎn)特異性基因表達所需的基因調控的細微差別。事實(shí)上，無(wú)論是臨床前還是臨床數據都表明，目前用于裝甲 T 細胞的最廣泛使用的誘導系統--NFAT 啟動(dòng)子系統，并不能完全將轉基因表達限制在腫瘤部位。例如，一項 NFAT-IL-12 裝甲 T 細胞的臨床試驗，就因出現嚴重毒性而提前終止。
因此，要使裝甲 T 細胞成為可行的臨床選擇，還需要更嚴格的監管機制。
CRISPR 基因編輯技術(shù)的出現，使得通過(guò)同源定向修復（HDR）將轉基因插入（即CRISPR 基因敲入）特定基因組位點(diǎn)成為可能。這種方法的一個(gè)應用是通過(guò)內源基因的調控機制來(lái)控制轉基因的表達。
在這項最新研究中，研究團隊提出可以利用這種能力，使 CAR-T 細胞在腫瘤局部表達促炎因子，從而將全身毒性降至最低。
研究團隊通過(guò)篩選腫瘤內 CAR-T 細胞相對于脾臟中 CAR-T 細胞轉錄活性增強的基因，確定了 NR4A2 和 RGS16 是支持腫瘤定向遞送促炎因子的有前景的啟動(dòng)子。特別是，通過(guò) NR4A2 啟動(dòng)子表達轉基因，與基于合成 NFAT 啟動(dòng)子的方法相比，能實(shí)現更出色的腫瘤特異性轉基因表達。
研究團隊進(jìn)一步證明，使用 CRISPR 基因敲入，將 IL-12 敲入 NR4A2 啟動(dòng)子位點(diǎn)，或將 IL-2 敲入 RGS16 啟動(dòng)子位點(diǎn)，均可引發(fā)顯著(zhù)的治療響應，提高小鼠的長(cháng)期存活率，且未出現任何明顯的毒性跡象。這種效應伴隨著(zhù) CAR-T 細胞多效性的改善、內源性抗腫瘤免疫的激活以及良好的安全性特征，并且適用于患者來(lái)源的 CAR-T 細胞。
此外，治愈后的小鼠表現出對繼發(fā)性腫瘤的持久免疫力，這表明重新編輯的 CAR-T 細胞不僅能夠清除已有腫瘤，還能形成持久的免疫記憶，從而預防腫瘤復發(fā)。
總的來(lái)說(shuō)，該研究通過(guò)重新利用內源性基因調控機制，以腫瘤局部化的方式表達促炎性有效載荷，該系統將擴大裝甲 T 細胞能夠安全表達的促炎性因子的種類(lèi)，有望通過(guò)有效應對治療實(shí)體瘤的關(guān)鍵挑戰（包括免疫抑制性微環(huán)境和腫瘤異質(zhì)性），擴大過(guò)繼細胞療法的治療范圍。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09212-7
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