接受免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法的非小細胞肺癌（NSCLC）患者很少出現完全的臨床響應，開(kāi)發(fā)能夠實(shí)現腫瘤完全消退的治療策略是臨床面臨的一大挑戰。大多數患者最多只有部分臨床響應，這一事實(shí)提示我們，個(gè)體腫瘤內部的免疫壓力程度或敏感性并不一致。
事實(shí)上，多區域取樣研究揭示了抗腫瘤免疫的廣泛腫瘤內異質(zhì)性，不同腫瘤區域在免疫細胞浸潤程度、新抗原表達以及 T 細胞受體（TCR）庫方面存在顯著(zhù)差異。局部免疫逃逸可能會(huì )產(chǎn)生嚴重的臨床后果，而且腫瘤中存在不止一處"冷腫瘤"區（免疫細胞浸潤不良）的患者預后尤其不佳。
盡管腫瘤由多個(gè)遺傳上不同的克隆組成，但由于無(wú)法從人類(lèi)癌癥中分離并培養出單個(gè)亞克隆，因此，這種遺傳多樣性是否會(huì )影響免疫逃逸的可能性，目前仍不清楚。
2025 年 7 月 3 日，弗朗西斯·克里克研究所、荷蘭癌癥研究所、倫敦大學(xué)學(xué)院癌癥研究所的研究人員在 Cancer Cell 期刊發(fā)表了題為：Subclonal immune evasion in non-small cell lung cancer 的研究論文。
該研究利用非小細胞肺癌的不同腫瘤區域建立了患者來(lái)源的類(lèi)器官系，揭示了非小細胞肺癌中的亞克隆免疫逃逸。
該團隊此前開(kāi)展了一項前瞻性多中心癌癥研究--通過(guò)治療追蹤非小細胞肺癌演化（TRACERx），旨在描繪從診斷和手術(shù)切除到治愈或疾病復發(fā)期間腫瘤的演化情況。
在這項最新研究中，研究團隊利用多區域 TRACERx 肺癌演化研究，構建了一個(gè)患者來(lái)源的類(lèi)器官-T 細胞共培養平臺，該平臺能夠以單克隆分辨率對亞克隆免疫逃逸（Subclonal Immune Evasion）進(jìn)行功能分析。
亞克隆免疫逃逸，是腫瘤生物學(xué)中的一個(gè)重要概念，指腫瘤內部不同亞克隆細胞群體通過(guò)演化產(chǎn)生的多種機制，逃避免疫系統的識別和攻擊，這種異質(zhì)性是癌癥治療（例如免疫治療）耐藥以及疾病復發(fā)的重要驅動(dòng)因素。
研究團隊從 3 名患者的 11 個(gè)不同腫瘤區域建立了類(lèi)器官系，隨后分離出 81 個(gè)獨立的克隆亞系。與腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）或自然殺傷（NK）細胞共培養顯示，所有 3 名患者均存在癌癥內在的和亞克隆免疫逃逸。免疫逃逸亞克隆代表具有獨特演化史的遺傳上不同的譜系。這表明，從同一腫瘤中可以分離出免疫逃逸和非免疫逃逸的亞克隆，提示亞克隆腫瘤演化直接影響免疫逃逸。
該研究的核心發(fā)現：
論文鏈接：
https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108(25)00262-4
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