康方生物最近的光環(huán)很多，“首破千億市值”、“海外合作伙伴Summit正與AZ洽談150億美元合作”等等，Biotech一哥的名號實(shí)至名歸。

       2款雙抗大獲成功之后，市場(chǎng)投資人開(kāi)始著(zhù)眼于公司的下一個(gè)爆點(diǎn)，千億市值達成后，康方之后估值的擴張靠什么？

       在最近舉行的2025年公司股東大會(huì )上，除了大家關(guān)心的AK104、AK112兩款雙抗的國際化進(jìn)展，管理層也在大會(huì )上濃墨重彩提到了ADC板塊，不僅對外提到公司雙抗ADC將圍繞Trop2和EGFR靶點(diǎn)，還強調了腫瘤治療未來(lái)雙抗+ADC聯(lián)合治療趨勢，并喊出康方生物要引領(lǐng)下一代IO+ADC的聯(lián)合用藥。

       近日，恰逢康方生物首個(gè)中美雙報的Trop2/Nectin4雙抗ADC管線(xiàn)AK146D1完成首例受試者入組，可以明確公司瞄準或寄予厚望的新爆點(diǎn)無(wú)疑是雙抗ADC這一方向。

       相對于單抗ADC已有的大量BD交易，雙抗ADC目前較大的BD交易僅有百利天恒與BMS的合作，而中小型交易僅有映恩生物與Avenzo的合作，上述兩筆交易均圍繞EGFR/HER3雙抗ADC，這意味著(zhù)雙抗ADC仍處于驗證階段，未來(lái)批量出海仍可期。

       康方生物劍指“低毒高藥效”的雙抗ADC市場(chǎng)。

01

以Trop2和EGFR靶點(diǎn)為基石

       為什么康方生物會(huì )把Trop2、EGFR這兩大靶點(diǎn)作為設計雙抗ADC的基石靶點(diǎn)之一？

       這里不得不提雙抗ADC潛在迭代單抗的差異化，與雙抗之于單抗相似，雙抗ADC通過(guò)兩個(gè)不同靶點(diǎn)的協(xié)同作用實(shí)現“1+1＞2”的效果，有望解決實(shí)現：1）雙靶協(xié)同作用增強對腫瘤靶向性和增強內吞效應提升療效且擴大治療窗口，同時(shí)可以避免單靶ADC潛在的腫瘤免疫逃逸或耐藥性；2）雙抗ADC更特異性的靶向腫瘤細胞，減少對正常組織損傷的同時(shí)，可以降低毒素用量的同時(shí)維持療效，進(jìn)一步提升安全性。

       這就意味著(zhù)，藥企在選擇靶點(diǎn)組合時(shí)需先考慮靶點(diǎn)的適應癥范圍和潛在成藥性，其次才是兩者的協(xié)同性。

       Trop2、EGFR這兩個(gè)靶點(diǎn)治療藥物開(kāi)發(fā)的廣譜性，毋庸置疑。

（Trop2和EGFR在多類(lèi)腫瘤中高表達）

       Trop2是一個(gè)相對“干凈”的靶點(diǎn)，其在多種惡性腫瘤中過(guò)表達，包括胰腺癌、肺癌、乳腺癌、子宮癌、卵巢癌等，而正常組織中通常不表達或低表達?？捣缴顰K146D1采用Trop2與Nectin-4組合，有望探索在乳腺癌、肺癌、胰腺癌各自為代表的婦科腫瘤、肺部腫瘤和消化道腫瘤的療效。

       EGFR大家耳熟能詳，他同樣是一個(gè)相對“干凈”的靶點(diǎn)，在多種實(shí)體瘤中過(guò)表達，尤其是在非小細胞肺癌、頭頸鱗狀細胞癌、乳腺癌、腎細胞癌等腫瘤中高表達；盡管康方生物并未披露其EGFR雙抗ADC與什么靶點(diǎn)進(jìn)行組合，我們猜測很有可能是B7H3、c-Met這類(lèi)在部分肺癌高表達的協(xié)同靶點(diǎn)。

       其次，Trop2、EGFR這兩大靶點(diǎn)在單抗ADC均獲得成藥性的驗證。

       目前，Trop2 ADC有三款產(chǎn)品上市，分別是吉利德Trodelvy、第一三共/阿斯利康Dato-DXd和科倫博泰的蘆康沙妥珠單抗，獲批適應癥覆蓋三陰性乳腺癌 (TNBC)、HR+/HER2-轉移性乳腺癌、PD-(L)1經(jīng)治晚期尿路上皮癌（UC）和EGFR突變局部晚期非小細胞肺癌。值得注意的是，Jefferies預測Dato-DXd未來(lái)的銷(xiāo)售峰值高達90億美元。

       盡管FDA目前尚未批準EGFR ADC產(chǎn)品，但來(lái)自中國的兩款EGFR ADC已經(jīng)證明了這類(lèi)藥物開(kāi)發(fā)的可行性。石藥的SYS6010早期臨床在10位EGFR-TKI耐藥突變NSCLC患者中取得90%的ORR和100%的DCR，更是在6名野生型非鱗狀NSCLC患者中取得50%的ORR和83.3%的DCR；樂(lè )普生物的MRG003更是在二線(xiàn)治療PD-(L)1耐藥頭頸癌患者中，打出了趨近一線(xiàn)標準療法的OS，在二線(xiàn)鼻咽癌患者治療中相比PD-(L)1抗體治療ORR取得了翻倍效果。

       有單抗ADC的珠玉在前，加上康方自身過(guò)硬的雙抗技術(shù)平臺，市場(chǎng)顯然對公司雙抗ADC管線(xiàn)有更多期待。

02

雙抗ADC管線(xiàn)數據初探

       其實(shí)無(wú)論是EGFR/“X”雙抗ADC，又或是Trop2/“X”雙抗ADC，國產(chǎn)原創(chuàng )分子均有一定臨床數據作為療效支撐。

       說(shuō)起目前擁有較大樣本數據量的雙抗ADC，必然逃不開(kāi)百利天恒的BL-B01D1。

       以BL-B01D1作為觀(guān)察案例，先解決雙抗ADC是否真的能夠起到“1+1＞2“疑問(wèn)。 ?

       據公司在2023 ASCO的口頭報告，BL-B01D1在EGFR突變型NSCLC患者中的ORR達63.2%，DCR達89.5%。橫向對比來(lái)看，HER3-Dxd在同類(lèi)TKI耐藥NSCLC患者的二期臨床中，ORR在29%左右，不過(guò)其患者樣本量相比BL-B01D1一期臨床更大。不過(guò)，BL-B01D1在小樣本量臨床中確實(shí)展現了雙抗ADC相比單抗ADC客觀(guān)緩解率翻倍的趨勢，這是積極的。

       在PD-(L)1耐藥小細胞肺癌（SCLC）領(lǐng)域，在20名患者中BL-B01D1單藥2.5mg/kg劑量治療取得了75.0%的cORR，PFS、OS分別達6.9個(gè)月和15.1個(gè)月；以該數據橫向對比如DLL3 ADC、“O+Y”和PD-(L)1聯(lián)用安羅替尼等新型療法，其在ORR、PFS、OS等數據上明顯優(yōu)后兩者，而ORR與DLL3 ADC相近，這也展現出BL-B01D1在這類(lèi)難治性腫瘤的一定治療潛力。

       我們再以康寧杰瑞HER3/Trop2雙抗ADC藥物JSKN016作為觀(guān)察例子，JSKN016目前正處于臨床一期。最新公布的臨床數據顯示（截至2024年12月23日入組19例），在5例可評估療效的三陰性乳腺癌（TNBC）患者中，ORR為80.0%，其中4例部分緩解（PR），1例穩定疾?。⊿D），靶病灶在治療第6周時(shí)平均縮小29.5%。

       可以看到，JSKN016在后線(xiàn)TNBC（上述臨床20%的患者曾接受過(guò)至少3種系統性療法的治療）小樣本取得了不俗的療效，未來(lái)隨著(zhù)更多數據讀出，將與Trop2 ADC上市產(chǎn)品有更多的橫向直觀(guān)對比。

       從百利天恒BL-B01D1、康寧杰瑞JSKN016的例子，可以明確雙抗ADC這條路是有光的，但依然需要更多的長(cháng)期療效數據進(jìn)行驗證，畢竟ORR疊加不代表后續OS的獲益，ADC的毒素積蓄問(wèn)題一直存在，這也使得康方生物提出的低毒雙抗ADC備受期待。

03

康方生物的ADC大局

       康方生物IO+ADC 2.0布局預計將快速鋪開(kāi)，據花旗近日公布的一份關(guān)于國內Biotech潛在BD管線(xiàn)梳理報告中透露，除了現有的Her3 ADC、Trop2/Nectin4雙抗ADC，康方生物還有3款ADC管線(xiàn)處于pre-IND的階段，這將進(jìn)一步豐滿(mǎn)公司臨床ADC管線(xiàn)組合。

       另外，據UmabsDB報道康方生物HER3 ADC管線(xiàn)PCT專(zhuān)利顯示，對比第一三共的GGFG-Dxd，康方生物HER3 ADC采用與GGFG-Dxd同樣的抗體母體，毒素部分采用Dxd，連接子層面做了優(yōu)化，采用了自主研發(fā)的可裂解Mc-AAA連接子，DAR值為8。

（圖源：UmabsDB）

       在臨床前數據中，AK138D1在血漿中游離毒素量低于GGFG-Dxd，而AK138D1在人乳腺癌細胞系MDA-MB-453展現ADCC活性（GGFG-Dxd則未展現），這意味著(zhù)AK138D1可能有更好的血漿穩定性和更強的腫瘤殺傷能力，期待未來(lái)在臨床數據上進(jìn)行驗證。

       另外，據康方生物官微報道：雙抗ADC管線(xiàn)AK146D1臨床前數據顯示，其不僅在表達任一靶點(diǎn)的腫瘤模型中均表現出顯著(zhù)的抗腫瘤活性，還顯著(zhù)降低了藥物毒性和耐藥風(fēng)險，體現了下一代ADC藥物的重要特征。

       如若未來(lái)康方生物的雙抗ADC技術(shù)平臺再次獲得臨床驗證，那么其IO+ADC將集齊完整拼圖，未來(lái)在全球腫瘤治療市場(chǎng)都將獲得一席之地。

       結語(yǔ)：雙抗ADC的機會(huì )在當下不可忽視，我們已經(jīng)提醒過(guò)了，目前國內雙抗ADC布局可以說(shuō)走在全球前列，而真正的BD大潮的來(lái)臨，還需要等待一個(gè)強驗證性的數據。