引言
目前，免疫治療已經(jīng)成為除手術(shù)、化療和放療之外的抗腫瘤治療的第四大支柱，其中基于T細胞的免疫治療是一種有效的癌癥治療策略。根據αβ和γδT細胞受體（TCR）的表達，T細胞可分為兩個(gè)主要亞群。αβT細胞識別非自身的肽抗原，如癌細胞表達的抗原。αβT細胞是適應性免疫的效應細胞，這些細胞以主要組織相容性復合體（MHC）限制的方式發(fā)揮細胞毒性。然而，由于MHC分子的丟失，腫瘤細胞通常抵抗αβT細胞的攻擊。
相比之下，γδT細胞是固有免疫系統中的效應細胞，這些細胞以MHC不受限制的方式發(fā)揮作用，使它們成為癌癥免疫治療的理想介質(zhì)。最近的研究表明，γδT細胞對各種類(lèi)型的癌細胞具有強大的細胞毒性作用。然而，γδT細胞僅占循環(huán)淋巴細胞的一小部分，臨床效益并不令人滿(mǎn)意。目前，一些改進(jìn)方法，如雙特異性抗體和CAR-T可能突破γδT細胞的局限性，提高抗腫瘤效果。
一、γδT細胞的激活
人類(lèi)外周血γδT細胞主要表達Vδ2鏈和Vγ9鏈，在識別磷酸化抗原（PAG）時(shí)被激活，如（E）-4-羥基-3-甲基-2-烯基焦磷酸鹽（HMBPP）。BTN3A1是BTN3A（CD277）家族的亞型，在PAG激活γδT細胞中起著(zhù)不可或缺的作用。BTN3A1在細胞表面廣泛表達，由兩個(gè)免疫球蛋白樣胞外結構域和一個(gè)胞內B30.2結構域組成。
一般來(lái)說(shuō)，在生理條件下，PAG的濃度不足以刺激γδT細胞。然而，由于代謝重編程，腫瘤細胞表現出PAG生成上調，這增加了甲羥戊酸途徑的活性。此外，PAG濃度可在藥理學(xué)上增加。用于治療高鈣血癥或癌癥骨轉移的含氮雙膦酸鹽，如帕米膦酸鹽（Pam）和唑來(lái)膦酸鹽（ZOL），可抑制法尼基二磷酸（FPP）合成酶，這是甲羥戊酸途徑中的限速酶。因此，IPP（FPP上游代謝物）濃度增加，從而激活γδT細胞。
二、γδT細胞與癌細胞的其它相互作用
γδT細胞不僅通過(guò)γδTCR識別PAG，還通過(guò)NKG2D受體識別應激相關(guān)抗原，對于自然殺傷細胞，這種識別方法是不受MHC限制的。MICA是一種刺激NKG2D受體的功能性配體，除MICA外，人類(lèi)NKG2D配體中的MICB和ULBP1-4與NKG2D受體之間的相互作用對癌細胞識別和γδT細胞介導的細胞毒性非常重要。
在活化的γδT細胞中，Fas配體（FasL）和TNF相關(guān)凋亡誘導配體（TRAIL）的表達上調。FasL與CD95（也稱(chēng)為Fas或APO-1）相互作用， FasL結合CD95后激活caspase級聯(lián)反應，從而啟動(dòng)癌細胞凋亡。
TRAIL與五種受體（TRAILRs）相互作用：DR4、DR5、DcR1、DcR2和骨保護素。死亡受體DR4和DR5含有一個(gè)稱(chēng)為死亡域的胞內結構域，當這些受體與TRAIL結合時(shí)，該區域使這些受體能夠啟動(dòng)細胞毒性信號。因此，腫瘤細胞中CD95或死亡受體DR4或DR5的上調可能增強γδT細胞介導的細胞毒性。
三、腫瘤微環(huán)境與γδT細胞
一些研究證明了γδT細胞的可塑性，經(jīng)PAGs激活后，γδT細胞通過(guò)分泌TNF-α和IFN-γ促進(jìn)Th1免疫應答。然而，γδT細胞也可以極化成與Th2細胞、Th17細胞或調節性T細胞（Treg）性質(zhì)相似的細胞。
腫瘤中不僅包括癌細胞，還包括細胞外基質(zhì)（ECM）、基質(zhì)細胞（如成纖維細胞和間充質(zhì)基質(zhì)細胞）、血管網(wǎng)絡(luò )和免疫細胞，如T細胞和B細胞、NK細胞以及各種免疫抑制細胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細胞（TAM）、髓源性抑制細胞（MDSCs）等，構成了腫瘤微環(huán)境（TME）。
TME中含有各種細胞因子、趨化因子、生長(cháng)因子、炎癥介質(zhì)和基質(zhì)重塑酶，以促進(jìn)組成TME的細胞之間的串擾；這種環(huán)境可以促進(jìn)γδT細胞極化為T(mén)h17或Treg樣細胞，產(chǎn)生IL-17和TGF-β，有利于癌細胞增殖。產(chǎn)生IL-17的γδT細胞誘導血管生成并支持癌癥進(jìn)展， TGF-β可負性調節γδT細胞。
靶向TME的治療，可以通過(guò)激活和改善γδT細胞的細胞毒性，增強抗腫瘤作用。在這些TME靶向治療中，針對抑制性免疫檢查點(diǎn)分子的治療性抗體是克服TME免疫抑制效應的有效手段。過(guò)繼性γδT細胞與免疫檢查點(diǎn)抑制劑的結合是提高其細胞毒性的一種有希望的策略，因為PAG刺激的γδT細胞表達PD-1，阻斷PD-1可能增強γδT細胞的抗腫瘤作用。
四、γδT細胞治療的新形式
近年來(lái)，為了提高γδT細胞免疫治療的抗腫瘤效果，人們提出了幾種策略。雙特異性抗體的使用顯著(zhù)提高了細胞毒性，臨床前研究發(fā)現，EpCAM/CD3雙特異性抗體增強了γδT細胞介導的肝母細胞瘤和兒童肝細胞癌的裂解。在臨床前模型中，用HER2/Vγ9雙特異性抗體體外擴增γδT細胞可顯著(zhù)降低胰腺癌和結腸癌的生長(cháng)。此外，還報告了一種tribody（HER22xCD16），其包含兩個(gè)HER2特異性單鏈片段，與一個(gè)靶向γδT細胞和NK細胞上表達的CD16單鏈片段融合，增強了γδT細胞和NK細胞介導的HER2表達腫瘤細胞的裂解。
嵌合抗原受體轉導的γδT細胞（CAR-γδT）是克服目前治療局限性的另一種新策略。臨床前研究發(fā)現，在體外與陰性的CAR-γδT細胞相比，帶有CD19特異性CAR-γδT細胞增強了對CD19+腫瘤細胞的殺傷，在小鼠模型中減少了CD19+白血病異種移植物。
CAR-T細胞免疫治療存在靶向效應問(wèn)題。Fisher等人設計了GD2特異性CAR-γδT細胞，以限制對正常細胞的毒性作用。GD2在神經(jīng)母細胞瘤細胞表面和其他幾種癌細胞上過(guò)度表達。在該研究中，γδT細胞識別腫瘤PAG抗原，然后抗GD2-CAR識別GD2并激活下游信號域以發(fā)揮抗腫瘤作用。因此，與γδTCR結合的表達GD2的神經(jīng)母細胞瘤細胞被有效裂解，而與γδTCR結合的表達GD2的細胞沒(méi)有受到影響。
目前，一些臨床研究正在進(jìn)行中。CAR-γδT細胞有望成為一種新型的γδT細胞免疫療法。
結語(yǔ)
基于γδT細胞的免疫治療非常有吸引力，這些細胞在體外和小鼠模型中對各種類(lèi)型的癌癥都顯示出強烈的細胞毒性作用。然而，臨床試驗顯示臨床效益有限。新的方法，包括γδT細胞和免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合免疫治療，雙特異性抗體和CAR-γδT細胞都是有望克服目前治療局限性的新策略。TME對γδT細胞免疫抑制作用的進(jìn)一步研究，以及抗癌藥物聯(lián)合治療、分子靶向藥物、表觀(guān)遺傳藥物、雙特異性抗體以及CAR-γδT細胞的臨床研究，將為未來(lái)γδT細胞免疫治療的臨床應用奠定基礎。
參考資料：
1.Strategies to Improve the Antitumor Effectof γδT Cell Immunotherapy for Clinical Application. Int J Mol Sci. 2021Aug; 22(16): 8910.
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