?；撬?/strong>是一種含硫 β-氨基酸，廣泛分布于神經(jīng)、視網(wǎng)膜和心肌等高代謝組織。作為身體的"全能輔助"，它具有維持細胞穩定、調節神經(jīng)傳導、促進(jìn)脂質(zhì)代謝和抗氧化等重要功能。
隨著(zhù)年齡增長(cháng)，人體合成?；撬崮芰ο陆?，主要依賴(lài)?；撬徂D運蛋白 TauT 從外界攝取。TauT 功能障礙會(huì )導致視網(wǎng)膜病變、心肌病、神經(jīng)系統疾病、代謝失調以及衰老。此外，最新研究發(fā)現，TauT 在某些癌癥中異?；钴S，可能成為新的治療靶點(diǎn)。
2025 年 7 月 4 日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰課題組與合作者在 Nature Communications 期刊發(fā)表了題為：Dimerization and substrate recognition of human taurine transporter 的研究論文。
該研究通過(guò)冷凍電鏡首次發(fā)現人源 TauT 在納米盤(pán)環(huán)境中以多種聚合狀態(tài)存在，并解析其單體和二聚體的高分辨率結構。
該研究發(fā)現二聚體結合方式與 SLC6 家族中單胺轉運體 NET 的二聚體明顯不同，呈現出一種全新的二聚化方式。TauT 的二聚化界面是由兩個(gè)單體的 TM5 螺旋介導，而兩個(gè)膽固醇分子的結合進(jìn)一步的促進(jìn)了二聚化的形成。除單體和二聚體外，二維分類(lèi)中還發(fā)現了少量可能代表三聚體和四聚體的顆粒，表明了 TauT 在天然膜環(huán)境中可能以多種寡聚狀態(tài)存在。研究團隊認為，膽固醇在其中充當"分子膠水"，介導了 TauT 的寡聚化組裝（圖1）。
圖1. 膽固醇介導的TauT寡聚物組裝模型
該研究報道了 TauT 在 apo 狀態(tài)、底物?；撬峄?GABA 結合狀態(tài)下的冷凍電鏡結構。結合分子動(dòng)力學(xué)模擬和功能實(shí)驗，研究團隊闡明了 TauT 對底物特異性識別和轉運的詳細機制。其中心位點(diǎn)可同時(shí)結合 1 個(gè)底物、2 個(gè) Na? 和 1 個(gè) Cl?，誘導構象由開(kāi)放態(tài)轉為閉合態(tài)。在閉合狀態(tài)下，兩個(gè)獨特高度不保守的殘基 Gly57 和 Phe58 位于底物結合口袋內，主要決定了 TauT 的底物特異性。當底物釋放時(shí)，Gly57 和 Phe58 產(chǎn)生明顯的構象變化，使底物和兩個(gè) Na? 得以釋放到細胞質(zhì)側（圖2）。
圖2. TauT 識別和轉運底物的分子機制
近年來(lái)，由于?；撬嵩谌祟?lèi)健康和疾病的許多方面發(fā)揮著(zhù)重要作用，人們對?；撬岬呐d趣日益濃厚。該研究揭示了脂質(zhì)微環(huán)境對 TauT 寡聚化的重要調控機制，以及 TauT 底物結合、識別和轉運的分子機制，將有助于為理解 TauT 功能和探索?；撬崛狈ο嚓P(guān)疾病的潛在治療策略提供一個(gè)結構框架。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生張一敏、陳佳慧為論文共同第一作者，于杰研究員、蓋景鵬教授和楊冬雪研究員為論文共同通訊作者，有機所交叉中心朱正江研究員以及本文其他作者也做出了重要貢獻。該工作由上海臨港實(shí)驗室、上海市基礎研究先導項目、上?？萍即髮W(xué)啟動(dòng)基金和上海浦江計劃資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41467-025-60967-z
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