基于免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ICI）的免疫檢查點(diǎn)阻斷療法，已徹底改變了多種實(shí)體瘤的治療方式，但其仍面臨著(zhù)耐藥性的問(wèn)題。此外，在晚期和復發(fā)性卵巢癌中，免疫檢查點(diǎn)阻斷療法效果不佳，患者對單藥 PD-1/PD-L1 抑制劑的應答率僅在 5%-15% 之間，因此，仍需探索新的策略的來(lái)改善患者的臨床解決。
2025 年 7 月 2 日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心 Amir Jazaeri 教授、王凌華教授、張如剛教授團隊合作（王凌華團隊的戴一博、黨明浩等作為共同第一作者），在 Nature 期刊發(fā)表了題為：PPP2R1A mutations portend improved survival after cancer immunotherapy 的研究論文。
研究團隊在臨床試驗中觀(guān)察到，攜帶 PPP2R1A 基因突變的卵巢透明細胞癌患者在接受抗 PD-1/PD-L1 單抗與抗 CTLA4 單抗聯(lián)合免疫治療后，生存期顯著(zhù)優(yōu)于 PPP2R1A 野生型的患者。研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，PPP2R1A 基因突變可提高腫瘤對于免疫療法的響應，并在多種不同癌癥類(lèi)型的接受免疫治療的臨床隊列中證實(shí)了這一發(fā)現。因此，靶向抑制 PPP2R1A 有望增強多種癌癥類(lèi)型的免疫治療效果，提高生存率，改善預后。
一些數據表明，在復發(fā)性卵巢癌中，同時(shí)靶向 PD-1/PD-L1 和 CTLA-4 的免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合療法，可能更有效。一項隨機臨床試驗表明，在復發(fā)性上皮性卵巢癌患者中，接受納武利尤單抗（抗PD-1單抗）聯(lián)合伊匹木單抗（抗CTLA4單抗）治療的患者緩解率為 31.4%，而僅接受納武利尤單抗治療的患者緩解率為 12.2%。此外，在這項試驗中，卵巢透明細胞癌（OCCC；一種罕見(jiàn)的卵巢癌亞型，預后更差）與更常見(jiàn)的高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）相比，其治療響應概率是 HGSOC 患者的 5 倍。因此，復發(fā)性 OCCC 患者可能尤其能從免疫檢查點(diǎn)阻斷療法中獲益；然而，該組患者的應答率也僅約為 15%，這表明只有一部分 OCCC 患者能從中獲益。
基于這些觀(guān)察結果，研究團隊前瞻性地將卵巢透明細胞癌（OCCC）患者納入一項在鉑類(lèi)耐藥情況下探索雙重免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）療法治療效果的試驗。
在試驗過(guò)程中，研究團隊觀(guān)察到，腫瘤中存在 PPP2R1A 基因失活體細胞突變的患者，其總生存期（OS）和無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）顯著(zhù)延長(cháng)，PPP2R1A 基因編碼蛋白磷酸酶 2A 復合物中最常見(jiàn)支架成分。
更關(guān)鍵的是，研究團隊在多種癌癥類(lèi)型的接受免疫檢查點(diǎn)阻斷療法的外部患者隊列中證實(shí)了這一發(fā)現。
對腫瘤活檢樣本進(jìn)行的轉錄組分析表明，在 PPP2R1A 突變型腫瘤中，基線(xiàn)時(shí)存在增強的 IFNγ 信號轉導和三級淋巴結構，免疫細胞浸潤增強以及腫瘤鄰近區域 CD45RO+ CD8+ T 細胞擴增，且在免疫檢查點(diǎn)阻斷治療后亦是如此。
研究團隊還在幾種不同的臨床前模型中開(kāi)展了研究，結果顯示，在體外和體內模型中靶向抑制 PPP2R1A（通過(guò)藥物抑制或基因編輯），與多種免疫療法（包括 CAR-T 細胞療、免疫檢查點(diǎn)阻斷療法）治療時(shí)生存率提高相關(guān)。
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明，靶向抑制 PPP2R1A 可能代表了一種有效策略，能夠改善免疫檢查點(diǎn)阻斷（ICB）或其他形式免疫治療后的癌癥患者的預后。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09203-8
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