2009 年，荷蘭 Hubrecht 研究所的 Hans Clevers 等人使用來(lái)自小鼠腸道的成體干細胞培育出首個(gè)腸道類(lèi)器官，開(kāi)創(chuàng )了類(lèi)器官研究時(shí)代。此后，類(lèi)器官領(lǐng)域研究成果不斷，許多新型類(lèi)器官和更復雜的類(lèi)器官不斷涌現，這些研究新藥開(kāi)發(fā)、精準治療、再生醫學(xué)等領(lǐng)域帶來(lái)了更強大的工具。

       然而，目前的類(lèi)器官中普遍缺乏器官特異性和功能性的血管網(wǎng)絡(luò )，尤其是肺和腸道等內胚層器官，缺乏有效的血管化方法，導致肺和腸道類(lèi)器官結構和功能的不成熟，極大地限制了它們在疾病建模和治療應用方面的應用。

       2025 年 6 月 30 日，辛辛那提兒童醫院/加州大學(xué)洛杉磯分校顧名夏團隊和辛辛那提兒童醫院郭敏哲團隊合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Co-development of Mesoderm and Endoderm Enables Organotypic Vascularization in Lung and Gut Organoids 的研究論文。

       該研究首次通過(guò)人類(lèi)誘導多能干細胞（iPSC）成功構建了高度血管化的肺類(lèi)器官和腸道類(lèi)器官。這些類(lèi)器官模型不僅模擬了人類(lèi)胚胎早期多胚層協(xié)同發(fā)育的復雜過(guò)程，更突破了傳統類(lèi)器官缺乏功能性血管和器官特異性間充質(zhì)的瓶頸，為研究人類(lèi)器官發(fā)育和疾病中的復雜細胞間通訊以及再生醫學(xué)提供了一個(gè)先進(jìn)的平臺。

       論文第一作者兼共同通訊作者苗一非博士，現為中國科學(xué)院動(dòng)物研究所人類(lèi)器官生理病理模擬裝置（HOPE）研究員；共同第一作者談?wù)\博士現為北京大學(xué)人民醫院婦產(chǎn)科主治醫師。

       論文第一作者苗一非

       苗一非博士，2012 年畢業(yè)于北京大學(xué)醫學(xué)部基礎醫學(xué)八年制專(zhuān)業(yè)，獲病理生理學(xué)博士學(xué)位。之后于美國休斯頓大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校、希望之城醫學(xué)中心從事博士后研究。2018年先后加入斯坦福大學(xué)和辛辛那提兒童醫院，以講師、助理教授身份進(jìn)行干細胞以及類(lèi)器官研究工作。2025 年 1 月，全職加入中國科學(xué)院動(dòng)物研究所，參與人類(lèi)器官生理病理模擬裝置（HOPE）建設，主要研究方向為利用胚胎干細胞和誘導多能干細胞分化的多種細胞和類(lèi)器官模型，進(jìn)行血管以及心肺系統的生理病生理體外模擬和疾病機制的探索。

       人體的血管系統（尤其是毛細血管床）在不同器官中表現出顯著(zhù)的特化，以滿(mǎn)足局部生理需求。這種功能特化在轉錄組水平上也很明顯，正如最近的人類(lèi)胎兒和成人細胞圖譜所展示的那樣，在這些圖譜中，來(lái)自不同器官系統的內皮細胞（EC）形成單獨的細胞簇，突顯了獨特的基因特征。

       已有研究表明，每個(gè)器官內獨特的微環(huán)境在驅動(dòng)器官特異性血管內皮細胞和間充質(zhì)發(fā)育方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。然而，在人類(lèi)發(fā)育過(guò)程中器官血管化這一復雜且高度互動(dòng)的過(guò)程在空間和時(shí)間上的動(dòng)態(tài)變化仍知之甚少。要解決這一知識空白，就需要體外平臺不僅包含相關(guān)的細胞譜系，還要整合具有精準細胞構型的器官型血管系統。

       類(lèi)器官（Organoid）是一種三維（3D）組織結構，能夠模擬器官的細胞組成和功能，營(yíng)造出適合研究人類(lèi)發(fā)育和疾?。ㄓ绕涫瞧鞴偬禺愋匝馨l(fā)育）的微環(huán)境。

       已有多個(gè)研究團隊專(zhuān)注于涉及多種細胞類(lèi)型在各自分化后融合的類(lèi)器官組裝方法。例如，之前有研究嘗試通過(guò)引入諸如人臍靜脈內皮細胞（HUVEC）等原代內皮細胞來(lái)使肝臟類(lèi)器官和大腦類(lèi)器官血管化。然而，這種方法導致內皮細胞缺乏明確的器官特異性和結構，從而限制了類(lèi)器官的形態(tài)形成和功能成熟。這些組裝方法無(wú)法準確地體現血管細胞在體內器官發(fā)生過(guò)程中的發(fā)育情況。

       相比之下，在早期發(fā)育過(guò)程中，由形態(tài)發(fā)生模式信號引導的多個(gè)胚層之間的協(xié)調相互作用，對于器官特異性?xún)绕ぜ毎烷g充質(zhì)細胞的特化和分化至關(guān)重要。因此，重現這些復雜的發(fā)育相互作用，對于建立類(lèi)器官的生理相關(guān)血管化至關(guān)重要。

       然而，源自非中胚層譜系（例如外胚層和內胚層）的類(lèi)器官的血管化一直特別具有挑戰性。這是因為將人類(lèi)誘導多能干細胞（iPSC）分化為中胚層譜系與非中胚層譜系需要不同的（有時(shí)甚至是相互對立的）信號通路。因此，研究人員們?yōu)橹T如腸道類(lèi)器官和肺類(lèi)器官等內胚層類(lèi)器官的血管化所做的努力，仍未取得實(shí)質(zhì)性突破。

       為解決這一問(wèn)題，之前的研究嘗試通過(guò)引入諸如骨形態(tài)發(fā)生蛋白-4（BMP4）、血 管內皮生長(cháng)因子 A（VEGFA）、成纖維細胞生長(cháng)因子（FGF）或表皮調節素（EREG）等促血管生成因子，來(lái)擴增在內胚層分化過(guò)程中偶然出現的少量?jì)仍葱詢(xún)绕ぷ婕毎?，從而生成血管化的腸道類(lèi)器官。盡管這些方法培養出的內皮細胞部分反映了人類(lèi)胎兒小腸內皮細胞的基因特征，但由此生成的血管在數量上仍然有限，結構和功能也都不成熟，而且常常缺乏器官特異性特征和完整的功能。更重要的是，現有的肺類(lèi)器官生成方法尚未成功重現人類(lèi)肺泡毛細血管界面，而這一結構對于氣體交換至關(guān)重要。這些限制也是意料之中的，因為大多數從誘導多能干細胞（iPSC）分化出前腸和肺類(lèi)器官的方案都依賴(lài)于強烈抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白（BMP）和轉化生長(cháng)因子-β（TGF-β）信號通路。雖然這些條件對內胚層模式形成有效，但與血管和間充質(zhì)譜系的特化不相容。因此，腸道類(lèi)器官和肺類(lèi)器官中缺乏健全的血管化，極大地限制了它們在疾病建模和治療應用方面的生理相關(guān)性。

       在這項最新研究中，研究團隊利用發(fā)育原理建立了一個(gè)體外血管化類(lèi)器官平臺，該平臺真實(shí)地再現了中胚層和內胚層譜系的協(xié)同發(fā)育，該方法可實(shí)現內胚層衍生物與器官型內皮/間充質(zhì)細胞群的高效分化與譜系特化。

       傳統構建方法通常需要添加十余種因子，而在該方法中，培育肺類(lèi)器官僅需 1 種抑制劑--Noggin，培育腸道類(lèi)器官僅需 3 種激活劑--CHIR99021、FGF4 和 VEGFA。3D培養球內細胞會(huì )自發(fā)分泌血管生長(cháng)必需的信號分子，從而自然形成血管網(wǎng)絡(luò )。由此產(chǎn)生的血管化肺類(lèi)器官和腸道類(lèi)器官具有器官特異性?xún)绕ず烷g充質(zhì)，表現出細胞類(lèi)型多樣性增強、三維結構、細胞存活率和成熟度提高的特點(diǎn)，并展現出真實(shí)生理功能--肺血管形成緊密屏障（模擬氣體交換），腸道血管則呈現高滲透性（利于營(yíng)養吸收），移植到小鼠體內后，類(lèi)器官血管與宿主循環(huán)系統結合，同時(shí)保持了器官特異性，進(jìn)一步促進(jìn)了類(lèi)器官成熟，成功實(shí)現了血液灌注，這標志著(zhù)類(lèi)器官血管首次具備了體內循環(huán)能力。

       這種多譜系類(lèi)器官系統可用于研究不同疾病背景下異常的細胞間相互作用。肺泡毛細血管發(fā)育不良伴肺靜脈錯位（ACDMPV）是一種先天性肺部疾病，由中胚層 FOXF1 基因突變引起。然而，傳統的肺上皮類(lèi)器官缺乏表達 FOXF1 的間充質(zhì)細胞和內皮細胞，這限制了這些模型模擬這種肺部疾病的能力。研究團隊通過(guò)將攜帶 FOXF1 基因突變的患者來(lái)源的 iPSC 分化為血管化的肺類(lèi)器官，能夠重現該疾病中由內皮-上皮相互作用中斷所導致的原發(fā)性?xún)绕と毕菀约袄^發(fā)性上皮異常。同步構建的腸類(lèi)器官更重現患者伴發(fā)的腸旋轉不良，首次實(shí)現同一平臺模擬多器官互作疾病，這為傳統模型無(wú)法破解的復雜病癥帶來(lái)曙光。

       該研究的亮點(diǎn)：

       " BMP 介導的中胚層-內胚層共分化對于器官特異性血管系統至關(guān)重要；

       " 器官特異性血管系統支持內胚層類(lèi)器官的發(fā)育和成熟；

       " 血管化類(lèi)器官具有人類(lèi)胎兒肺和腸的特征；

       " 血管化類(lèi)器官模型模擬了 FOXF1 疾病中異常的內皮-上皮細胞間相互作用。