衰老的特征之一是整個(gè)生物體中干細胞的衰老、功能下降以及數量下降。全身性慢性低度炎癥（炎性衰老）涉及循環(huán)促炎細胞因子和趨化因子水平升高，并導致干細胞衰老。異時(shí)性聯(lián)體共生（Heterochronic Parabiosis，通過(guò)外科手術(shù)將兩只不同年齡的動(dòng)物的循環(huán)系統連接起來(lái)，使其共享血液和體液）研究表明，來(lái)自老年個(gè)體循環(huán)中的系統性因素可誘導過(guò)早衰老，而年輕個(gè)體的循環(huán)則能使老年組織恢復活力。然而，全身性炎癥對肌肉干細胞（MuSC）衰老的具體影響，目前仍不清楚。
威斯康星大學(xué)麥迪遜分校、羅切斯特大學(xué)醫學(xué)中心的研究人員在 Nature 子刊 Nature Aging 上發(fā)表了題為：Epigenetic erosion of H4K20me1 induced by inflammation drives aged stem cell ferroptosis 的研究論文。
該研究表明，全身性炎癥通過(guò)誘導表觀(guān)遺傳侵蝕，促進(jìn)肌肉干細胞發(fā)生鐵死亡，而長(cháng)期抑制全身性炎癥，能夠有效預防鐵死亡，保持肌肉干細胞數量，并促進(jìn)肌肉再生和功能恢復。
衰老是一個(gè)復雜的生物學(xué)過(guò)程，其特征是細胞和組織功能的逐漸衰退。在骨骼肌中，衰老表現為肌肉質(zhì)量、力量和再生能力下降，導致老年人行動(dòng)不便和生活質(zhì)量下降。肌肉干細胞（MuSC），在肌肉修復和維持方面發(fā)揮著(zhù)關(guān)鍵作用。然而，隨著(zhù)年齡的增長(cháng)，肌肉干細胞的功能顯著(zhù)下降，導致老年肌肉的再生潛力降低。這種干細胞功能的衰退既歸因于肌肉干細胞內部的變化，也歸因于外部因素。
在內在因素中，表觀(guān)遺傳修飾在調控基因表達以及維持干細胞靜止和激活狀態(tài)方面發(fā)揮著(zhù)重要作用。其中一種修飾是 H4K20 甲基化，這是一種關(guān)鍵的組蛋白標記，可調控染色質(zhì)的致密化和基因組的穩定性。組蛋白 H4K20 甲基化的失調與包括肌肉干細胞在內的成體干細胞隨年齡增長(cháng)而衰退有關(guān)。精確的表觀(guān)遺傳重塑使肌肉干細胞在受損傷時(shí)能夠脫離靜止狀態(tài)，并在再生過(guò)程中管理炎癥信號。而表觀(guān)遺傳侵蝕（Epigenetic erosion），尤其是組蛋白修飾的失調，是衰老的核心所在，但其與慢性炎癥之間的直接關(guān)系仍研究不足。
干細胞微環(huán)境中炎癥水平升高，是導致干細胞衰老的最重要的外在因素之一。在骨骼肌中，已有大量研究表明，年齡相關(guān)的炎癥會(huì )抑制其再生。在之前的研究中，該團隊已經(jīng)證明了在老年骨骼肌中促炎性 CCR2 信號通路的激活會(huì )阻礙年輕肌肉干細胞在移植到老年宿主后定植和再生的能力，突顯了炎癥環(huán)境的顯著(zhù)抑制作用。
此外，近期的研究成果強調了衰老細胞是肌肉干細胞微環(huán)境中年齡相關(guān)炎癥的主要誘因，其在該環(huán)境中的積聚會(huì )損害肌肉干細胞對急性損傷的再生能力。而另一方面，全身性（而非局部）炎癥對肌肉干細胞衰老的貢獻尚未完全明了。
在這項最新研究中，研究團隊探討了慢性全身性炎癥如何影響肌肉干細胞的命運和衰老。
研究團隊揭示了一種機制--全身性炎癥通過(guò)表觀(guān)遺傳侵蝕（Epigenetic erosion）促使肌肉干細胞（MuSC）衰老。研究團隊證明，年齡相關(guān)炎癥會(huì )降低 MuSC 中 H4K20 單甲基化水平，破壞其靜止狀態(tài)并誘導其發(fā)生鐵死亡。
具體來(lái)說(shuō)，炎癥信號會(huì )下調負責 H4K20me1 積累的酶 Kmt5a，從而導致對抗鐵死亡的基因發(fā)生表觀(guān)遺傳沉默，從而導致老年肌肉干細胞中鐵代謝異常、活性氧水平升高以及脂質(zhì)過(guò)氧化，進(jìn)而發(fā)生鐵死亡。值得注意的是，在小鼠 12 個(gè)月大時(shí)（中老年期）開(kāi)始長(cháng)期抑制全身性炎癥，能有效預防鐵死亡，保持肌肉干細胞數量，并促進(jìn)肌肉再生和功能恢復。
長(cháng)期抑制炎癥可使骨骼肌恢復活力，促進(jìn)功能恢復
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現揭示了一種表觀(guān)遺傳開(kāi)關(guān)，它將慢性炎癥與肌肉干細胞衰老和鐵死亡聯(lián)系起來(lái)，為對抗年齡相關(guān)肌肉退化提供了潛在治療策略。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s43587-025-00902-5
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