血管性癡呆（VaD）約占所有癡呆病例的 25%，是僅次于阿爾茨海默病（AD）的第二常見(jiàn)癡呆類(lèi)型。值得注意的是，血管性癡呆（VaD）常與阿爾茨海默?。ˋD）共存，84% 的老年人同時(shí)表現出血管性癡呆的形態(tài)特征和阿爾茨海默病的病理變化，表明這兩種疾病可能存在累加或協(xié)同作用。
盡管血管性癡呆（VaD）的發(fā)病率很高，且對全球健康有著(zhù)深遠影響，但其潛在發(fā)病機制仍知之甚少。目前，尚無(wú)針對血管性癡呆（VaD）的直接治療方法，現有的對癥療法（例如膽堿酯酶抑制劑和美金剛）療效有限，且未能針對潛在的血管病變。這些知識空白凸顯了開(kāi)展全面研究的緊迫性，以確定治療靶點(diǎn)，并在能準確模擬人類(lèi)血管性癡呆（VaD）多樣病因的動(dòng)物模型中驗證其可轉化性。
2025 年 6 月 30 日，加州大學(xué)洛杉磯分校 S. Thomas Carmichael 團隊（博士后田敏為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Cell 上發(fā)表了題為：Deconstructing the intercellular interactome in vascular dementia with focal ischemia for therapeutic applications 的研究論文。
血管性癡呆（VaD）是僅次于阿爾茨海默病（AD）的癡呆癥第二大病因，主要是一種白質(zhì)缺血性疾病，目前尚無(wú)直接療法，病變部位內的細胞間相互作用決定著(zhù)疾病的進(jìn)展或修復。該研究結合小鼠模型和人類(lèi)數據，確定了血管性癡呆的大腦修復的關(guān)鍵信號通路--CD39-A3AR，并證明了一種處于 3 期臨床試驗階段的治療銀屑病的 A3AR 特異性激動(dòng)劑--Piclidenoson，能夠促進(jìn)大腦組織的修復，并恢復記憶和步態(tài)功能。有望為血管性癡呆這種研究不足的主要癡呆類(lèi)型帶來(lái)首個(gè)有效治療方法。
論文第一作者田敏，2008 年碩士畢業(yè)于北京大學(xué)，2018 年博士畢業(yè)于香港科技大學(xué)，此后在加州大學(xué)洛杉磯分校進(jìn)行博士后研究工作。
作為血管性認知障礙和癡呆（VCID）中最嚴重的一種，血管性癡呆（VaD）在疾病建模和療法開(kāi)發(fā)方面帶來(lái)了獨特的挑戰。VCID 是一個(gè)更精確、更現代且被廣泛接受的術(shù)語(yǔ)，用于描述因腦部血液供應受損而導致認知能力下降的一系列綜合征；VaD 則是由腦血管疾病導致的腦血流受損引起的，包括缺血性中風(fēng)、微梗死或慢性小血管病。
臨床上，血管性癡呆（VaD）通過(guò)磁共振成像（MRI）高信號來(lái)診斷，這些高信號是皮質(zhì)下和腦室周?chē)踪|(zhì)（WM）中小血管疾病的替代標志。盡管?chē)X類(lèi)動(dòng)物模型在血管性癡呆（VaD）研究中發(fā)揮了重要作用，但它們往往無(wú)法完全再現人類(lèi)疾病。因此，迫切需要能夠重現人類(lèi)血管性癡呆（VaD）特定神經(jīng)病理特征的動(dòng)物模型，包括更集中于白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細胞激活和磁共振成像（MRI）高信號、腦回路中斷、進(jìn)行性組織損傷以及記憶和運動(dòng)功能障礙。
血管性癡呆（VaD）研究進(jìn)展的一大障礙在于對神經(jīng)血管單元（NVU）內細胞類(lèi)型特異性反應的不完全理解--這是多種細胞類(lèi)型之間動(dòng)態(tài)相互作用的結果。這種神經(jīng)血管單元維持細胞內環(huán)境穩定，并通過(guò)復雜的細胞間相互作用協(xié)調對損傷的反應，這種相互作用由配體-受體（L-R）信號轉導所介導。
在血管性癡呆（VaD）中，缺血性損傷始于內皮細胞，并通過(guò)神經(jīng)血管微環(huán)境傳播，破壞細胞間通訊，導致組織損傷和認知能力下降。對單個(gè)細胞群進(jìn)行轉錄組分析對于揭示血管損傷如何引發(fā)病理級聯(lián)反應至關(guān)重要。細胞類(lèi)型特異性 RNA 測序（RNA-seq）和 配體-受體（L-R）對數據庫的最新進(jìn)展，使得對包括阿爾茨海默病在內的神經(jīng)疾病中細胞間通訊的系統性探索成為可能。然而，血管性癡呆（VaD）相關(guān)的細胞間網(wǎng)絡(luò )或"相互作用組"在很大程度上仍未被探索。
總的來(lái)說(shuō)，推進(jìn)血管性癡呆（VaD）研究需要雙管齊下：一是對神經(jīng)血管單元（NVU）細胞進(jìn)行高分辨率轉錄組學(xué)剖析，以揭示疾病機制；二是開(kāi)發(fā)下一代動(dòng)物模型，彌合嚙齒類(lèi)動(dòng)物病理生理學(xué)與人類(lèi)臨床異質(zhì)性之間的差距。
為應對上述挑戰，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種能夠模擬人類(lèi)血管性癡呆（VaD）的具有局灶性缺血的血管性癡呆小鼠模型，該小鼠模型重現了人類(lèi)血管性癡呆中最常見(jiàn)部位的局灶性白質(zhì)缺血性病變。與現有模型不同，這種方法使用野生型 C57BL/6J 小鼠，導致進(jìn)行性神經(jīng)元損傷以及長(cháng)期運動(dòng)和認知功能障礙。
通過(guò)整合細胞類(lèi)型特異性小鼠血管性癡呆（VaD）轉錄組和人類(lèi) VaD 單細胞核 RNA 測序（snRNA-seq）數據，再加上一個(gè)定制的配體-受體數據庫（4053 個(gè)人類(lèi)和 2032 個(gè)小鼠配體-受體對），研究團隊構建了一個(gè)全面的 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò )，確定了在人類(lèi)和小鼠中均發(fā)生改變的保守信號通路。
從這一 VaD 相互作用網(wǎng)絡(luò )中，研究團隊證明，其中兩種細胞間信號轉導系統--Serpine2-Lrp1 和 CD39-A3AR 在血管性癡呆（VaD）中受到破壞。前者負責調控少突膠質(zhì)細胞分化和髓鞘形成；后者負責調控小膠質(zhì)細胞活化和組織修復。
為了驗證 CD39-A3AR 是否可作為治療血管性癡呆（VaD）的潛在藥物靶點(diǎn)，研究團隊團隊使用了正在進(jìn)行 3 期臨床試驗中用于治療銀屑病的 A3AR 特異性激動(dòng)劑--Piclidenoson，結果顯示，當給血管性癡呆小鼠模型使用這種藥物后，能夠促進(jìn)大腦組織的修復，并恢復了記憶和步態(tài)功能。
該研究的核心發(fā)現：
論文第一作者、加州大學(xué)洛杉磯分校博士后田敏博士表示，這項研究中最令人興奮的發(fā)現是，即使治療干預延遲了，仍然有效。這一點(diǎn)至關(guān)重要，因為血管性癡呆通常診斷較晚。通過(guò)靶向血管與大腦細胞之間的相互作用，我們是在解決損傷的根本原因，而不僅僅是掩蓋癥狀。
總的來(lái)說(shuō)，這些結果揭示了血管性癡呆（VaD）中的細胞間信號轉導通路，并為開(kāi)發(fā)治療血管性癡呆的創(chuàng )新療法奠定了基礎。
論文鏈接：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00636-1
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