6月25日，吉利德科學(xué)和Kymera Therapeutics宣布已達成獨家選擇權和許可協(xié)議，以加快開(kāi)發(fā)及商業(yè)化一款靶向CDK2的新型分子膠降解劑（MGD），該藥物在腫瘤治療領(lǐng)域有廣泛潛力，包括乳腺癌癥和其他實(shí)體瘤。
根據協(xié)議條款，Kymera將獲得8500萬(wàn)美元的首付款和潛在期權行權付款，總計可高達7.5億美元。此外，Kymera還可能獲得產(chǎn)品凈銷(xiāo)售額的個(gè)位數至十幾位數的分級特許權使用費。Kymera仍將主導該CDK2降解劑的所有研發(fā)活動(dòng)。但如果吉利德行使其獨家許可該項目的選擇權，吉利德將擁有其開(kāi)發(fā)、制造和商業(yè)化合作的全球權利。
同日，賽諾菲宣布將在兩家公司現有合作框架下優(yōu)先開(kāi)發(fā)KT-485，Kymera第二季度收到了與KT-485臨床前活動(dòng)相關(guān)的2000萬(wàn)美元里程碑付款，并且有資格獲得高達9.75億美元的額外臨床、監管和商業(yè)里程碑付款，包括在I期臨床試驗開(kāi)始后的額外里程碑付款。
關(guān)于CDK2
細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶 2（CDK2）是細胞周期的主要調節因子，已通過(guò)基因和臨床研究得到充分驗證。CDK2是CDK家族中的重要成員之一。CDK2的表達或功能異常與多種疾病(如腫瘤、病毒復制與感染、免疫缺陷性疾病和雄性不育等)發(fā)生機制密切相關(guān)。CDK2抑制劑已成為抗腫瘤藥物研發(fā)中的一個(gè)重要靶點(diǎn)。
CDK2是細胞從G1晚期過(guò)渡到S和G2期的重要驅動(dòng)因素，但對正常細胞增殖影響較小。選擇性CDK2抑制劑可以最大限度地減少臨床毒性，同時(shí)積極治療CCNE1擴增腫瘤和CDK4/6i耐藥乳腺癌。
CDK2導向的MGD則是一種新型藥物，旨在清除CDK2而不僅僅是抑制其功能。CDK2的傳統抑制劑會(huì )干擾類(lèi)似的蛋白，導致副作用。而MGD有可能通過(guò)選擇性地從細胞中去除CDK2蛋白，提供更精確、安全和有效的治療。
關(guān)于分子膠降解劑
分子膠降解劑是一類(lèi)可誘導E3泛素連接酶底物受體與靶蛋白之間發(fā)生相互作用, 經(jīng)泛素化被蛋白酶體降解的小分子。與PROTAC不同的是，分子膠對E3泛素連接酶和靶蛋白具有雙配體結構特征，兼具同兩個(gè)蛋白結合的功能, 促進(jìn)兩個(gè)蛋白發(fā)生泛素化, 對那些非可藥性靶標以及蛋白-蛋白相互作用也可因之而降解，具有分子量更小，化學(xué)機構更簡(jiǎn)單，空間干擾少和成藥性更好的特點(diǎn)。但毋庸置疑的是，分子膠的設計會(huì )比PROTAC難很多。確定分子膠化合物需要廣泛的理性研究, 包括結構生物學(xué)、生物化學(xué)、生物物理學(xué)、譜學(xué)和基因變異組學(xué)等。
分子膠降解劑顯示出了靶向不可成藥蛋白（如轉錄因子和剪接因子）的能力，其分類(lèi)主要包括：（1）靶向CRLs 連接酶的分子膠降解劑；（2）靶向細胞周期蛋白依賴(lài)性激酶的分子膠降解劑；（3）靶向細胞色素P450 1B1的分子膠降解劑；（4）靶向轉錄抑制因子BCL6的分子膠降解劑；（5）靶向表皮生長(cháng)因子受體的分子膠降解劑。
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