肌萎縮側索硬化癥（ALS，漸凍癥）是一種以運動(dòng)神經(jīng)元進(jìn)行性退化為特征的致命神經(jīng)退行性疾病，其病理核心在于TAR DNA結合蛋白43（TDP-43）的細胞質(zhì)異常聚集。
全球97%的ALS病例呈現TDP-43病理特征，這一蛋白在應激顆粒中的沉積通過(guò)細胞質(zhì)功能獲得性毒性及核功能喪失性毒性機制驅動(dòng)神經(jīng)元死亡。因此靶向TDP-43聚集體就成為了針對ALS的一種策略。
早先的失敗，現在的新轉化
由于ATXN2蛋白通過(guò)調節應激顆粒（SGs）動(dòng)態(tài)平衡，深刻影響TDP-43蛋白病理性聚集。因此靶向ATXN2的反義寡核苷酸（ASO）治療成為了靶向TDP-43蛋白聚集體的路徑?；谶@一機制，渤健和Ionis聯(lián)合開(kāi)發(fā)了BIIB105，BIIB105被設計為可穿透血腦屏障的ASO藥物，通過(guò)鞘內注射直接作用于中樞神經(jīng)系統。
早先的動(dòng)物研究也表明，BIIB105可延長(cháng)ALS小鼠模型生存期，但人體臨床最終宣告失?。?/p>
2024年5月，渤健與Ionis制藥聯(lián)合宣布終止BIIB105（ION541）的臨床開(kāi)發(fā)，這項決定基于I/II期A(yíng)LSpire研究的陰性結果。該藥物旨在通過(guò)降低ATXN2蛋白表達，阻斷其在肌萎縮側索硬化癥（ALS）病理過(guò)程中的關(guān)鍵作用，但最終未能在臨床轉化中兌現前期承諾。
在此次臨床中，ASO藥物的中樞神經(jīng)系統遞送效率問(wèn)題在此次試驗中暴露無(wú)遺。相較動(dòng)物實(shí)驗中實(shí)現的廣泛腦區覆蓋，人體試驗顯示藥物主要分布于腦脊液，而目標靶區——運動(dòng)皮層V層及脊髓前角細胞的藥物濃度不足預期值的40%。這種遞送瓶頸直接導致靶點(diǎn)參與度不足。
近期，一項來(lái)自賓大研究團隊的新研究通過(guò)腺相關(guān)病毒（AAV）介導的RNA干擾（RNAi）技術(shù)，實(shí)現了中樞神經(jīng)系統高效、持久的ATXN2表達降低，為ALS治療開(kāi)辟了新路徑。
相關(guān)成果發(fā)表于Nature Communications上。
AAV新策略
研究團隊設計并篩選了靶向小鼠及人類(lèi)ATXN2的微小RNA（miRNA），通過(guò)肽修飾AAV9變體（PM-AAV9）實(shí)現中樞神經(jīng)系統靶向遞送。該載體在出生后第1天單次側腦室注射后，可在額葉皮層、腦干及全脊髓實(shí)現持續ATXN2表達抑制，劑量較傳統AAV9降低40倍。在TDP-43過(guò)表達的TAR4/4小鼠模型中，miAtxn2治療使中位生存期延長(cháng)45.5%，平均生存期延長(cháng)54%，并顯著(zhù)改善運動(dòng)功能評估指標。
治療組小鼠腰椎前角運動(dòng)神經(jīng)元ATXN2蛋白水平降低65%，磷酸化TDP-43病理沉積完全逆轉至野生型水平。組織學(xué)分析顯示，皮質(zhì)及脊髓炎癥反應顯著(zhù)減輕，腰椎近端凋亡現象減少，下運動(dòng)神經(jīng)元丟失得到挽救。轉錄組分析揭示，治療糾正了1288個(gè)ALS相關(guān)差異表達基因中的452個(gè)，涉及脂質(zhì)代謝、神經(jīng)炎癥及氧化應激等關(guān)鍵通路。
當然，僅僅只有小鼠模型研究是不夠的。該研究還驗證了該方法在人類(lèi)神經(jīng)元中的適用性：在C9orf72擴增的ALS患者來(lái)源下運動(dòng)神經(jīng)元中，PM-AAV9載體以低于文獻報道4個(gè)數量級的劑量實(shí)現>95%細胞轉導，ATXN2 mRNA降低70%-83%，且不影響TDP-43總表達量。半合子TAR4小鼠模型顯示，治療可顯著(zhù)延緩步態(tài)功能障礙進(jìn)展，而野生型小鼠長(cháng)期觀(guān)察未發(fā)現不良反應。
相較于傳統ASO需重復鞘內注射，AAV-RNAi策略能夠實(shí)現單次給藥長(cháng)期有效，避免中樞神經(jīng)系統反復侵入性操作。研究使用的PM-AAV9載體劑量?jì)H為同類(lèi)研究的1/40，顯著(zhù)降低生產(chǎn)成本及潛在毒性風(fēng)險。值得注意的是，該載體在人類(lèi)神經(jīng)元中展現的超高轉導效率，為突破血腦屏障限制提供了新方案。
總結
這項研究不僅深化了對ALS病理機制的理解，更通過(guò)創(chuàng )新遞送系統與RNAi技術(shù)的結合，為攻克這一致命疾病提供了全新治療范式。隨著(zhù)載體工程化技術(shù)的持續優(yōu)化及生物標志物研究的深入，AAV介導的ATXN2靶向治療有望成為首個(gè)針對97%散發(fā)性ALS的有效療法，為患者帶來(lái)生命希望。
參考來(lái)源：
Amado, D.A., Robbins, A.B., Whiteman, K.R. et al. AAV-based delivery of RNAi targeting ataxin-2 improves survival and pathology in TDP-43 mice. Nat Commun 16, 5334 (2025). https://doi.org/10.1038/s41467-025-60497-8
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