追溯
什么樣protac自免管線(xiàn)是合格的管線(xiàn)，換句話(huà)說(shuō)，什么樣的管線(xiàn)我們應該終止，從大的層面來(lái)講，一個(gè)是安全性，一個(gè)是降解能力。從分子本身來(lái)講，好的活性，好的口服利用度，好的PK，好的特異性。
什么樣水平的降解能力，才算合格。Kymera作為頭部致力于治療免疫疾病的新型口服小分子降解劑藥物的公司，給了一個(gè)答案，我們先看Kymera的STAT6 PROTAC管線(xiàn)KT-621，如果說(shuō)早期管線(xiàn)還屬于摸索階段，那么如今KT-621，就是Kymera在成立十年之期時(shí)，全部的智慧積累。當然答案是否正確，尚且先不論。
首先要有強效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。
再次，優(yōu)于對標藥物的強度，KT-621降低TARC和Eotaxin的能力更強。
第三，極好的耐受能力。
KT-474是否是這樣一款分子，顯然不是，所以有了第二代IRAK4 protac KT-485.
2025 年 6 月 25 日， Kymera宣布更新與賽諾菲的 IRAK4 合作伙伴關(guān)系。
賽諾菲已通知 Kymera Therapeutics，其由 Kymera 發(fā)現并通過(guò)臨床前研究表征的、口服、高效且選擇性靶向 IRAK4 的候選藥物 KT-485（代號 SAR447971），已被選定進(jìn)入臨床研究?；诖罅恐С制鋸姶箝_(kāi)發(fā)潛力的臨床前數據，KT-485 正在該公司與賽諾菲現有 IRAK4 合作框架下被優(yōu)先推進(jìn)，預計將于明年啟動(dòng)一期臨床試驗。鑒于 KT-485 的開(kāi)發(fā)計劃，賽諾菲將不會(huì )推進(jìn)先前的候選藥物 KT-474。
根據該協(xié)議，Kymera 已在 2025 年第二季度達成一項 2000 萬(wàn)美元的里程碑付款。Kymera 有資格獲得與 KT-485 相關(guān)的最高達 9.75 億美元的潛在臨床、監管和商業(yè)化里程碑付款，其中包括在一期臨床試驗啟動(dòng)時(shí)可獲得的另一項里程碑付款。
Kymera Therapeutics 創(chuàng )始人、總裁兼首席執行官 Nello Mainolfi 博士評論稱(chēng)："賽諾菲決定推進(jìn) KT-485 進(jìn)入臨床研究，并將所有合作資源轉向這一下一代 IRAK4 降解劑，反映出該分子在臨床前階段展現出的卓越特性，也體現了雙方致力于革新免疫學(xué)治療模式的共同承諾。兩家公司都堅信靶向 IRAK4 通路的降解劑相較于傳統小分子抑制劑在功能上具有差異化優(yōu)勢，并致力于為免疫疾病患者帶來(lái)最優(yōu)質(zhì)的口服藥物。"
"在臨床前研究中，KT-485 相比 KT-474 展現出更優(yōu)的目標產(chǎn)品特征。憑借更高的效力、更強的選擇性以及整體更優(yōu)的藥物特性，KT-485 處于最有利的位置，以最 大程度釋放 IRAK4 降解靶向治療的潛力。"
可能在Kymera心里，KT-474依然是一個(gè)優(yōu)異的分子，所以幾乎從第一代IRAK4降解劑KT-474學(xué)到全是優(yōu)點(diǎn)。一定程度上，IRAK4 PROTAC已經(jīng)被POC（概念驗證），所以賽諾菲才這么義無(wú)反顧。KT-474表現了優(yōu)異的降解活性，每日單次和多次給藥，在PBMCs中，IRAK4降解穩定（>95%）且持續。人體數據無(wú)論是降解能力，還是安全性，Kymera都覺(jué)得可接受，但作為一款自免類(lèi)藥物，賽諾菲要的是絕 對安全，KT-474致命的可能還是安全性問(wèn)題，QTc延長(cháng)，QTc延長(cháng)是潛在的危險信號，提示心臟復極異常，若不及時(shí)干預，可能導致致命性心律失常甚至猝死。在藥物研發(fā)、處方使用、以及臨床試驗中，QTc 延長(cháng)都是重點(diǎn)監控的安全指標之一。雖然Kymera一再強調是適度的、非不良的、非劑量依賴(lài)性的QTc延長(cháng)，能夠自行緩解，但依然不可接受，自免疾病要上非常多的人，如果一旦三期有什么不測，損失不可估量。
同時(shí)，我們回到開(kāi)始問(wèn)的那個(gè)問(wèn)題"首先要有強效的降解能力，在1.5mg以上全血所有劑量對STAT6有大于90%的降解。這就夠嗎？可能還不夠。后面我們給出理由。"我想顯然不夠，如果是一款治療皮膚自免疾病的藥物，最重要的還是要看在皮膚中IRAK4降解的水平。從下圖可知，其實(shí)KT-474在皮膚中具有很差的降解能力。即便是高劑量都很難說(shuō)達到90%以上的降解，更何況KT-474臨床給藥劑量是75mg QD。無(wú)論從哪個(gè)角度，KT-474都很難是一款完美的IRAK4 PROTAC。
但即便如此，我們也從其臨床中看到了可觀(guān)的療效。無(wú)論是AD（特應性皮炎），還是HS（Hidradenitis Suppurativa，化膿性汗腺炎）。
所以，賽諾菲看重IRAK4這個(gè)靶點(diǎn)，也在情理之中了。
那么KT-485是一個(gè)怎么樣的分子呢？相比于KT-474具有更好的選擇性，更強的降解能力，沒(méi)有QTc延長(cháng)。所以，Kymera雖然嘴硬，還是在這張圖中承認了KT-474的缺點(diǎn)。
最后說(shuō)回IRAK4的機制，你就會(huì )感嘆這個(gè)靶點(diǎn)，只可能是適應癥選擇的問(wèn)題，而不會(huì )不成藥。
下圖可以看到顯著(zhù)的降低細胞因子釋放的效果。
同時(shí)，IL-1相關(guān)的抗體或者融合蛋白已經(jīng)成藥，2025年6月5日，三生國健宣布其自主創(chuàng )新研發(fā)的重組抗IL-1β人源化單克隆抗體注射液SSGJ-613急性痛風(fēng)性關(guān)節炎適應癥已向國家藥品監督管理局遞交上市申請并獲受理。
利納西普（（Arcalyst，Rilonacept））作為一款皮下注射用重組二聚體融合蛋白，最初由再生元開(kāi)發(fā)，Kiniksa公司于2017年從再生元獲得利那西普的權利。2022年華東醫藥獲得其在亞太地區的權利。
利納西普由細胞膜上IL-1受體1（IL-1R1）胞外部分，和IL-1受體輔助蛋白（IL-1RAcP），及IgG1的Fc結合域組成?？勺钄喟准毎樗?1α（IL-1α）和白細胞介素-1β（IL-1β）的信號傳導。
2020年12月被FDA批準用于IL-1受體拮抗劑缺乏癥（DIRA）患者的維持緩解治療，2021年3月被FDA批準用于治療12歲以上復發(fā)性心包炎和減輕心包炎的復發(fā)風(fēng)險。2022年、2023年銷(xiāo)售額分別達到1.23億美元和2.33億美元。
有什么理由，IRAK4靶點(diǎn)不成呢？！
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