抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）通過(guò)靶向遞送細胞毒性藥物革新了腫瘤治療領(lǐng)域。然而，有效載荷多樣性不足和耐藥機制的出現使研究者不斷探索新的有效載荷模式。分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）利用分子膠作為有效載荷，代表了該領(lǐng)域的突破性進(jìn)展。通過(guò)發(fā)揮分子膠的催化、驅動(dòng)特性，MACs展現出更高的療效、更低的脫靶效應和更優(yōu)的治療指數。

       本文章探討了MACs的作用機制、研究進(jìn)展及其超越傳統ADCs和分子膠的潛力，同時(shí)分析了開(kāi)發(fā)挑戰和未來(lái)方向。

       一. 分子膠與ADC的聯(lián)用

       通過(guò)利用抗體的腫瘤靶向特異性，ADCs能夠將細胞毒性藥物精準遞送至惡性組織，從而在最大化治療效果的同時(shí)降低全身毒性。目前已有19款ADC產(chǎn)品獲批用于20余種臨床適應癥。盡管ADC發(fā)展迅猛，也取得很大進(jìn)展，但是當前ADC開(kāi)發(fā)仍受限于有效載荷多樣性不足的問(wèn)題。已獲批ADC的有效載荷僅涵蓋兩種細胞毒性機制：微管抑制和DNA損傷。這一局限凸顯了探索開(kāi)發(fā)具有新型作用機制替代有效載荷的迫切需求。

       靶向蛋白降解（TPD）已成為一種革命性的治療策略，其通過(guò)小分子誘導效應蛋白與靶蛋白接近，從而利用內源性蛋白清除機制實(shí)現選擇性蛋白消除。分子膠是一類(lèi)單價(jià)小分子（通常分子量<500 Da），通過(guò)協(xié)同結合蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用（PPI）界面來(lái)促進(jìn)兩種蛋白的接近與結合。在TPD領(lǐng)域，分子膠特指能夠誘導或穩定E3泛素連接酶與靶蛋白（底物）相互作用的分子膠降解劑，進(jìn)而引發(fā)靶蛋白的多泛素化和隨后的蛋白酶體降解。值得注意的是，分子膠具有催化性、事件驅動(dòng)的作用機制，而分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）則由此發(fā)展成為一種新一代ADC模式（雙精度靶向及催化機制）。通過(guò)將抗體靶向的精準性與分子膠的催化機制相結合，MACs展現出增強的特異性和改善的抗癌療效潛力（圖1）。

       圖1.分子膠-抗體偶聯(lián)物（MACs）的結構與優(yōu)勢。該圖展示了分子膠負載通過(guò)連接器與抗體結合的基本結構。文中列出了傳統抗體-藥物偶聯(lián)物（ADCs）和分子膠的局限性，并強調了MACs的優(yōu)勢。簡(jiǎn)化結構圖顯示了分子膠負載通過(guò)連接器與抗體結合的情況。

       2.分子膠降解劑的獨特功效

       分子膠降解劑通過(guò)重編程哺乳動(dòng)物細胞中的泛素-蛋白酶體系統(UPS)，誘導致病蛋白的多泛素化和降解。其作用機制主要體現為：這類(lèi)小分子可結合E3泛素連接酶，在其表面形成全新的識別界面。這種化合物誘導的界面能夠誘導通常不被UPS識別的底物蛋白(稱(chēng)為新底物)，進(jìn)而形成E3連接酶-分子膠降解劑-新底物的穩定三元復合物。該復合物使E3連接酶與新底物空間臨近，從而啟動(dòng)新底物的泛素化修飾及隨后的蛋白酶體降解過(guò)程。

       分子膠降解劑因其獨特的作用機制，較傳統小分子藥物具有多重優(yōu)勢。其一，其事件驅動(dòng)的催化特性使得在低濃度下即可快速起效，且降解劑在完成底物降解后可循環(huán)利用。相較于需要持續占據靶點(diǎn)的小分子抑制劑，分子膠降解劑與靶蛋白及E3連接酶間的瞬時(shí)相互作用更能降低耐藥性發(fā)生風(fēng)險。其二，通過(guò)結構互補性與靶標結合的特性，使其較之靶向保守活性位點(diǎn)的傳統小分子藥物具有更高特異性。其三，能夠靶向缺乏小分子結合口袋或酶活性的蛋白（如轉錄因子），突破傳統藥物"不可成藥"靶點(diǎn)的限制。另一類(lèi)與分子膠降解劑作用機制相似的TPD分子是蛋白降解靶向嵌合體(PROTACs)，雖然二者均通過(guò)重編程UPS實(shí)現蛋白降解，但存在關(guān)鍵區別（見(jiàn)圖2）。分子膠降解劑和蛋白酶體靶向嵌合體（PROTACs）是基于泛素-蛋白酶體系統（UPS）的靶向蛋白質(zhì)降解（TPD）技術(shù)的兩種主要形式。分子膠降解劑與PROTACs的主要區別在于它們的化學(xué)結構和蛋白質(zhì)招募機制。分子膠降解劑通常是小的單價(jià)分子，通過(guò)改變蛋白質(zhì)的空間互補性，誘導或穩定E3連接酶與目標蛋白之間的相互作用。相比之下，PROTACs是由兩個(gè)不同的配體組成的異雙功能分子--一個(gè)與目標蛋白結合，另一個(gè)與E3連接酶結合--通過(guò)一個(gè)靈活的連接器相連，能夠有意地將E3連接酶招募到目標蛋白上。形成穩定的三元復合物后，E3連接酶介導泛素分子轉移到目標蛋白上。隨后形成的多聚泛素鏈作為降解信號，被26S蛋白酶體識別。蛋白酶體隨后將標記的蛋白質(zhì)降解成小肽片段，從而實(shí)現目標蛋白的降解。

       3.分子膠抗體偶聯(lián)物（MACs）：突破ADC與分子膠的局限性

       盡管ADC研發(fā)已取得重大進(jìn)展，但細胞毒性藥物作為有效載荷仍存在顯著(zhù)缺陷（圖2）。具體表現為：1）需要高濃度和長(cháng)時(shí)間暴露才能有效殺傷細胞；2）釋放后缺乏靶向特異性；3）其毒性遠強于傳統化療藥物，且主要來(lái)源于天然產(chǎn)物，開(kāi)發(fā)難度大；4）現有細胞毒性有效載荷種類(lèi)有限，導致新型差異化載荷稀缺。

       MACs通過(guò)整合分子膠和ADC的雙重優(yōu)勢，成功突破了兩者的局限性（圖2）。其創(chuàng )新性體現在：①抗體介導的精準遞送：分子膠經(jīng)抗體偶聯(lián)后可精確靶向癌細胞，顯著(zhù)提升靶向特異性并降低脫靶效應；②藥代動(dòng)力學(xué)優(yōu)化：抗體可增強分子膠的細胞內攝取并延長(cháng)其半衰期；③治療指數提升：相較游離分子膠，MACs能以更低系統濃度實(shí)現等效降解活性，從而拓寬治療窗口、改善耐受性并減少副作用；④雙精度靶向：通過(guò)協(xié)同分子膠的底物選擇性和抗體的抗原特異性，實(shí)現對腫瘤細胞的雙重精準靶向，同時(shí)最大限度降低脫靶效應。這些突破性?xún)?yōu)勢使MACs成為極具前景的新一代治療模式。

       圖2.分子膠降解劑與PROTACs的比較。(A)分子膠降解劑和PROTACs介導的蛋白質(zhì)降解過(guò)程。這兩種降解劑都能將特定的E3連接酶與目標蛋白（底物或POI)靠近，形成三元復合體，并依次將泛素分子附著(zhù)到目標蛋白上，最終導致其通過(guò)蛋白酶體途徑降解。(B)分子膠降解劑與PROTACs的區別。

       4.MACs的作用機制

       MACs的作用機制在初始單抗介導過(guò)程中與傳統ADCs相似，但在細胞殺傷機制上存在本質(zhì)差異。其作用流程可分為以下關(guān)鍵步驟（如圖3所示）：

       1）靶向結合階段

       單克隆抗體特異性識別癌細胞表面抗原，通過(guò)受體介導的內吞作用完成內化。

       2）胞內釋放階段

       形成內吞體并轉運至溶酶體，溶酶體降解作用釋放分子膠至細胞質(zhì)。

       3）蛋白降解階段（核心差異點(diǎn)）

       分子膠誘導特定底物與E3泛素連接酶空間接近，形成"E3-分子膠-底物"三元復合物，通過(guò)26S蛋白酶體系統完成底物泛素化修飾及降解。

       4）細胞死亡效應

       靶蛋白的持續性降解，最終觸發(fā)癌細胞程序性死亡。

       圖3.MAC的作用機制。MAC的作用機制包括幾個(gè)關(guān)鍵步驟：(i)結合：?jiǎn)慰寺】贵w（mAb）與腫瘤細胞表面的抗原（目標1）結合。（ii）內化：MAC-抗原復合物被囊泡包裹，并通過(guò)內吞作用進(jìn)入細胞內部。（iii）溶解：MAC-抗原復合物在溶酶體中被分解。（iv）負載釋放：分子膠從MAC中釋放，進(jìn)入細胞質(zhì)。(v)三元復合物形成：分子膠促進(jìn)E3泛素連接酶與底物（目標2）之間的相互作用，形成E3連接酶-分子膠-底物復合物。（vi）泛素化：一旦三元復合物形成，E3連接酶將泛素分子轉移到底物上。（vii）降解：泛素標記的底物被26S蛋白酶體識別并降解為小肽。（viii）分子膠的循環(huán)利用：底物降解后，分子膠被釋放，可以參與進(jìn)一步的泛素化過(guò)程，成為催化降解劑。

       機制優(yōu)勢：

       相較于傳統ADCs的細胞毒性殺傷，MACs有以下優(yōu)勢：

       1）催化性蛋白降解實(shí)現信號通路阻斷

       2）多輪次降解作用放大藥效

       3）避免化療藥物常見(jiàn)的耐藥機制

       5.分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物臨床進(jìn)展

       5.1 ORM-5029

       ORM-5029由Orum Therapeutics開(kāi)發(fā)，是一種首 創(chuàng )新藥分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物，已進(jìn)入臨床試驗。目前，該藥物正在接受針對HER2陽(yáng)性晚期實(shí)體瘤患者的I期劑量遞增試驗（NCT05511844）的評估。ORM-5029由三大核心組分構成：

       1. 靶向元件：抗HER2抗體帕妥珠單抗（pertuzumab）

       2. 效應元件：G1/S期轉換蛋白1（GSPT1）分子膠降解劑SMol006

       3. 連接系統：纈氨酸-瓜氨酸（Val-Cit）-PABC可切割型連接子，其DAR為4（圖4）

       圖4.MACs的結構。每個(gè)結合物中，分子膠以黑色表示，連接子以綠色顯示。粉紅色的液滴帶有細波線(xiàn)，表示額外的連接子-分子膠分子。

       有效載荷SMol006是通過(guò)對分子膠降解劑CC-885進(jìn)行系統優(yōu)化而開(kāi)發(fā)的。其關(guān)鍵結構改造包括：將3-氯-4-甲基苯基團中的甲基替換為2-(2-(甲氨基)乙氧基)乙基。這一結構修飾通過(guò)以下方式顯著(zhù)提升了藥物性能：

       1）溶解性?xún)?yōu)化：引入極性基團增強水溶性

       2）分子柔性改善：提高分子構象靈活性

       3）偶聯(lián)位點(diǎn)構建：為后續連接化學(xué)提供反應位點(diǎn)

       體外實(shí)驗結果顯示，ORM-5029在14種HER2陽(yáng)性乳腺癌細胞系中均表現出強勁的抗腫瘤活性，其IC50范圍為0.3-14.4 nM。臨床前研究中，該藥物顯示出優(yōu)于現有HER2靶向ADC藥物T-DXd的效力（表現為更低的IC50值）。

       5.2 ORM-6151 (BMS-986497)

       ORM-6151/BMS-986497核心組分構成:

       1. 結構設計

       有效載荷：采用GSPT1降解劑SMol006

       靶向元件：抗CD33單抗

       連接系統：β-葡萄糖醛酸連接子

       偶聯(lián)比：DAR=4（見(jiàn)圖3）

       2. 開(kāi)發(fā)進(jìn)展

       原研企業(yè)：Orum Therapeutics

       權益轉讓?zhuān)?023年被百時(shí)美施貴寶（Bristol Myers Squibb, BMS）收購

       商品命名：BMS-986497（BMS研發(fā)代號）

       3. 臨床開(kāi)發(fā)里程碑

       2024年獲FDA批準開(kāi)展I期臨床試驗

       適應癥：復發(fā)/難治性急性髓系白血?。ˋML）或骨髓增生異常綜合征（MDS）

       臨床試驗編號：NCT06419634

       該藥物延續了SMol006的雙重優(yōu)勢：

       高效誘導GSPT1蛋白降解和顯著(zhù)降低對正常造血干細胞的毒性。

       5.3 TE-1146

       抗CD38抗體達雷妥尤單抗和來(lái)那度胺均為治療多發(fā)性骨髓瘤（MM）的藥物選擇。然而，MM至今仍無(wú)法治愈，幾乎所有患者最終都會(huì )復發(fā)。為解決這一問(wèn)題，Immunwork公司開(kāi)發(fā)了TE-1146，這是一種分子膠降解劑-抗體偶聯(lián)物。

       這種創(chuàng )新療法將重新配置的daratumumab與通過(guò)多臂連接子在C末端進(jìn)行位點(diǎn)特異性偶聯(lián)的來(lái)那度胺相結合，DAR為6（圖4）。

       TE-1146是通過(guò)Immunwork High DAR平臺制備的，該平臺專(zhuān)為設計藥物抗體比（DAR）>4的均質(zhì)抗體偶聯(lián)藥物（ADC）而開(kāi)發(fā)。該平臺采用兩項創(chuàng )新結構：（1）通過(guò)計算機設計、含有半胱氨酸的鋅離子結合肽（ACPGHA），可延伸至單抗每條重鏈的C末端；（2）含馬來(lái)酰亞胺的多臂肽核心連接子，能結合三個(gè)藥物分子形成藥物簇。偶聯(lián)過(guò)程通過(guò)硫醇-馬來(lái)酰亞胺反應，將兩個(gè)藥物簇連接至結構優(yōu)化的單抗上。

       體外研究證實(shí)，TE-1146具有劑量依賴(lài)性細胞毒性：其對CD38陽(yáng)性多發(fā)性骨髓瘤細胞系H929和MM.1S的半效濃度（EC50）約為0.45 μM，而對CD38陰性的U266細胞無(wú)顯著(zhù)作用。相比之下，即便濃度超過(guò)20 μM，達雷妥尤單抗單藥仍無(wú)法誘導細胞死亡--因其作用機制依賴(lài)于自然殺傷細胞等免疫細胞發(fā)揮作用。來(lái)那度胺單藥或與達雷妥尤單抗以6:1摩爾比聯(lián)用時(shí)，在>10 μM濃度下僅顯示微弱細胞毒性，這可能與細胞攝取效率有限有關(guān)。TE-1146的效力較來(lái)那度胺單藥或其與達雷妥尤單抗聯(lián)用方案強100倍以上。

       在體內實(shí)驗中，TE-1146在H929 NOD-SCID小鼠移植瘤模型中展現出顯著(zhù)療效。單次給藥20 nmol/kg即可完全清除腫瘤，而同等劑量的達雷妥尤單抗僅能中度抑制腫瘤生長(cháng)。達雷妥尤單抗與來(lái)那度胺聯(lián)用方案在前兩周可延緩腫瘤生長(cháng)，但即便提高劑量（40或80 nmol/kg）也無(wú)法維持后續抑瘤效果。這些結果凸顯了TE-1146在體外和體內模型中均具有卓越的抗腫瘤功效，這歸因于其能高效遞送并將來(lái)那度胺內化至骨髓瘤細胞內，預示該藥物在多發(fā)性骨髓瘤治療中具有廣闊前景。

       5.4 c-MYC降解的MACs

       c-MYC是一種轉錄因子，它在超過(guò)一半的人類(lèi)癌癥中頻繁過(guò)表達或激活，是一個(gè)極具吸引力但極具挑戰性的治療目標。盡管c-MYC在致癌方面具有重要意義，但由于其固有的無(wú)序性、缺乏酶活性以及沒(méi)有明確的配體結合位點(diǎn)，開(kāi)發(fā)針對c-MYC的有效小分子抑制劑一直受到阻礙，傳統上認為它是'難以成藥。

       近日，蘇州開(kāi)拓藥業(yè)/醫克生物通過(guò)設計新型分子膠降解劑取得重大突破，該系列化合物能引導c-MYC蛋白與E3泛素連接酶CRBN結合，最終實(shí)現c-MYC的降解。從結構上看，這些沙利度胺類(lèi)似物具有以下特征：(1) 保守的戊二酰亞胺環(huán)（負責與CRBN相互作用）；(2) 經(jīng)過(guò)修飾的鄰苯二甲酰環(huán)（可與c-MYC形成特異性結合界面）。通過(guò)醫克生物TMALIN平臺，優(yōu)選降解劑D-1、D-4和D-10經(jīng)可裂解三肽連接子與抗前列腺特異性膜抗原（PSMA）單抗偶聯(lián)，實(shí)現DAR為2（圖4）。PSMA作為ADC靶點(diǎn)具有顯著(zhù)優(yōu)勢，因其不會(huì )脫落進(jìn)入循環(huán)系統，且能在抗體結合后高效內化。

       體外實(shí)驗顯示，與未偶聯(lián)的降解劑（D-4、D-1和D-10）相比，偶聯(lián)分子MAC-001、MAC-002和MAC-003對PSMA陰性的人白血病HL60U細胞及正常外周血單個(gè)核細胞（PBMCs）的抗增殖活性有所降低。然而，這些偶聯(lián)物在PSMA陽(yáng)性的前列腺癌22RV1和VCap細胞中表現出顯著(zhù)增強的細胞毒性，表明抗體偶聯(lián)可提高分子膠降解劑的選擇性殺傷效應。

       研究人員進(jìn)一步在過(guò)表達PSMA的22RV1皮下移植瘤小鼠模型中評估了這些偶聯(lián)物的治療潛力。每周兩次靜脈注射MAC-002（劑量為5和10 mg/kg，持續21天）可顯著(zhù)抑制腫瘤生長(cháng)，抑制率分別達到31.8%和72%。這些令人鼓舞的結果凸顯了c-MYC降解型MAC藥物作為治療c-MYC驅動(dòng)型腫瘤的新型策略的應用前景。

       5.5 樂(lè )高M(jìn)AC

       韓國LegoChem Biosciences公司近期公開(kāi)了一種基于免疫調節藥物（IMiDs）化學(xué)骨架開(kāi)發(fā)分子膠降解劑的新方法。這些分子膠降解劑通過(guò)與單抗偶聯(lián)，可生成DAR為2的均質(zhì)化、位點(diǎn)特異性MACs（圖4）。該偶聯(lián)過(guò)程采用LegoChem專(zhuān)有技術(shù)，包含四個(gè)關(guān)鍵步驟：（1）構建重組質(zhì)粒，用于表達在每條輕鏈C端含有半胱氨酸肽段（CVIM）的抗體；（2）通過(guò)在各輕鏈C端添加異戊二烯基團實(shí)現抗體異戊烯化修飾；（3）采用帶有氨基氧基團的β-葡萄糖醛酸連接子對分子膠化合物進(jìn)行修飾；（4）通過(guò)肟連接反應實(shí)現抗體與連接子-載荷的位點(diǎn)特異性偶聯(lián)。

       體外實(shí)驗分析表明，與未偶聯(lián)的分子膠降解劑相比，這些MACs展現出顯著(zhù)增強的抗增殖活性。以HCC827細胞系為例，未偶聯(lián)分子膠的半數抑制濃度（IC50）為10.2 nM，而經(jīng)抗EGFR抗體偶聯(lián)的MACs的IC50達到0.09 nM，藥效提升了110倍。這些發(fā)現凸顯了MACs作為靶向癌癥治療強效策略的應用潛力。

       5.6 Affibody-CR8偶聯(lián)物

       親和體（Affibodies）是一類(lèi)小分子（6.5 kDa）非抗體單鏈蛋白支架，能夠特異性結合某些腫瘤過(guò)表達的受體。由于其結構簡(jiǎn)單，親和體易于修飾以實(shí)現有效載荷的偶聯(lián)。因此，部分親和體已被選作靶向載體，用于構建親和體-藥物偶聯(lián)物（affibody-drug conjugate），實(shí)現靶向給藥。研究人員構建了一種新型親和體-分子膠降解劑偶聯(lián)納米制劑，該制劑由以下組分構成：(1) 經(jīng)修飾的抗HER2親和體（ZHER2:342-36FSY-Cys；FSY為氟磺酰-L-酪氨酸）；(2) 細胞周期蛋白K降解劑CR8；(3) 含二硫鍵的可裂解連接子（圖4）。該親和體-CR8偶聯(lián)物可在磷酸鹽緩沖液（PBS）中自組裝形成納米制劑。

       在細胞實(shí)驗中，由于親和體通過(guò)HER2內吞作用介導的內化效應，親和體-CR8偶聯(lián)物展現出比游離CR8更強的細胞周期蛋白K降解能力。值得注意的是，游離CR8對所有測試癌細胞均具有強細胞毒性（IC50值在納摩爾范圍內），而親和體-CR8偶聯(lián)物則表現出差異化的細胞毒性：其對HER2陽(yáng)性SKOV-3細胞的IC50為338.20 nM，對HER2陰性MDA-MB-453細胞的IC50則高達1.98 μM。在安全性評估中，小鼠每3天通過(guò)尾靜脈注射接受CR8當量劑量5 mg/kg的親和體-CR8偶聯(lián)物，30天內未觀(guān)察到不良反應。與對照組相比，實(shí)驗組小鼠的體重、血液學(xué)參數、肝腎功能及器官組織學(xué)均未見(jiàn)顯著(zhù)變化，證實(shí)了該偶聯(lián)物良好的體內安全性。

       6.分子膠穩定劑-抗體結合物

       能夠以驚人效率促使兩種蛋白質(zhì)結合并產(chǎn)生功能效應的小分子單價(jià)化合物被定義為分子膠。這類(lèi)化合物不僅能降解靶蛋白，還可穩定或破壞靶蛋白結構。例如著(zhù)名分子膠穩定劑紫杉醇（Taxol?）可增強α-微管蛋白與β-微管蛋白的結合，從而阻止微管解聚并誘導有絲分裂停滯。

       盡管目前用作有效載荷的分子膠多為降解劑，但分子膠穩定劑同樣具備載藥潛力。最新研究表明，基于穩定劑的MACs為蛋白質(zhì)功能調控提供了新思路，進(jìn)一步拓展了MACs在癌癥治療等領(lǐng)域的應用前景。

       6.1 磷酸抗原（pAg）-抗體結合物

       磷酸化抗原（pAgs）是細胞代謝過(guò)程中產(chǎn)生的磷酸化中間體。在癌細胞中，代謝通路的失調會(huì )導致pAgs的異常積累，從而增強這些細胞被γδ T細胞識別和清除的敏感性。最新研究發(fā)現，細胞內pAgs可作為分子膠穩定劑發(fā)揮作用。例如，它們能促進(jìn)跨膜蛋白BTN3A1（嗜乳脂蛋白3A1）和BTN2A1（嗜乳脂蛋白2A1）的胞內結構域形成穩定的異源二聚體。這種相互作用會(huì )進(jìn)一步促使二聚體的胞外結構域與γδ T細胞受體結合，從而激活γδ T細胞對腫瘤細胞的靶向清除功能。

       Byondis BV公司最新開(kāi)發(fā)了一系列以磷酸化抗原（pAgs）為有效載荷的MACs。這些pAg載荷通過(guò)可裂解連接子與多種靶向抗體偶聯(lián)，包括利妥昔單抗（抗CD20）、曲妥珠單抗（抗HER2）、抗CD123抗體及抗5T4抗體，DAR為2。以利妥昔單抗與連接子-pAg復合物XS58形成的MAC為例進(jìn)行評估（圖4）。在活性測試中，將CD20陽(yáng)性的Raji細胞分別與裸利妥昔單抗或利妥昔單抗-XS58共孵育過(guò)夜后，再與含γδ T細胞的外周血單個(gè)核細胞（PBMCs）共培養6小時(shí)。結果顯示，經(jīng)利妥昔單抗-XS58預處理的Raji細胞能顯著(zhù)提升γδ T細胞的干擾素（IFN）-γ和CD107a分泌水平，充分體現了基于pAg的MACs的強大免疫刺激效應。該策略彰顯了pAg偶聯(lián)抗體在利用γδ T細胞免疫機制治療癌癥方面的巨大潛力。

       6.2 CD184-FK506

       由Ambrx公司研發(fā)的CD184-FK506是一種靶向CD184（又稱(chēng)CXCR4）的新型治療性偶聯(lián)物。其有效載荷FK506是一種天然來(lái)源的免疫抑制劑，同時(shí)被鑒定為分子膠穩定劑。從作用機制來(lái)看，FK506可與FK506結合蛋白12（FKBP12）結合形成復合物，該復合物能協(xié)同緊密地結合鈣調磷酸酶（calcineurin），從而抑制其活性。FKBP12-FK506-鈣調磷酸酶三元復合物的晶體結構證實(shí)：?jiǎn)为毜腇K506或FKBP12均無(wú)法以顯著(zhù)親和力結合鈣調磷酸酶。Ambrx的技術(shù)方案是將FK506與CD184特異性靶向分子偶聯(lián)，但具體的連接子設計、偶聯(lián)位點(diǎn)及DAR值等細節尚未公開(kāi)。

       7.總結和未來(lái)展望

       7.1挑戰

       分子膠作為治療藥物，其臨床應用歷史遠早于作用機制的闡明時(shí)間。近年來(lái)，用于癌癥治療的MACs研發(fā)取得重大進(jìn)展（表1）。通過(guò)將抗體的腫瘤靶向能力與具有新型作用機制的有效載荷相結合，MACs已成為藥物化學(xué)領(lǐng)域最 具前景的突破之一。目前，MACs已超越概念驗證階段，其中兩個(gè)候選藥物（ORM-5029和ORM-6151）正處于I期臨床試驗階段。值得注意的是，與靶向相同抗原的現有ADC藥物相比，二者均展現出獨特優(yōu)勢：具體而言，ORM-5029在T-DM1耐藥和HER2低表達的移植瘤模型中均表現出強效抗腫瘤活性，從而突破了當前HER2靶向ADC藥物的關(guān)鍵局限；而ORM-6151相較于Mylotarg（吉妥珠單抗奧唑米星），對CD33陽(yáng)性細胞展現出更高的選擇性，有望提供更優(yōu)的臨床安全性和更寬的治療窗。

       表1.本文中分子膠-抗體結合物的總結

       備注：黃色橢圓處為分子膠化學(xué)結構中的連接位點(diǎn)

       分子膠降解劑領(lǐng)域目前正處于快速發(fā)展階段，不僅靶向多種癌癥，還涉及非腫瘤性疾病領(lǐng)域，包括神經(jīng)系統疾病、自身免疫性疾病和血液系統疾病等。鑒于搭載非化療類(lèi)有效載荷的ADC藥物已在炎癥性疾病、免疫紊亂、視網(wǎng)膜病變及細菌感染等領(lǐng)域展現出治療潛力，預計MACs通過(guò)采用非腫瘤靶向的分子膠降解劑，同樣有望拓展其治療范圍。

       盡管MACs前景廣闊，但其開(kāi)發(fā)仍面臨諸多挑戰。首要限制在于分子膠降解劑的稀缺性--這類(lèi)化合物歷史上多通過(guò)偶然發(fā)現獲得。由于需要獨特地重塑蛋白質(zhì)表面結構并與兩種蛋白形成三元復合物，分子膠的理性設計本身極具挑戰性。此外，作為MACs的有效載荷，分子膠必須滿(mǎn)足嚴格標準：既需具備可供化學(xué)修飾的活性基團，又需確保修飾不影響其生物功能。這些限制條件大幅縮小了候選分子的選擇范圍。

       更重要的是，MACs作為多組分復合體系，其藥物抗體比、連接子穩定性和偶聯(lián)方法等參數都會(huì )顯著(zhù)影響藥效與毒性。另一個(gè)關(guān)鍵考量是：分子膠會(huì )永久性降解靶蛋白，雖然這種作用機制可能非常有效，但也帶來(lái)風(fēng)險--一旦出現副作用將難以逆轉。鑒于傳統ADCs和分子膠均已出現耐藥現象，MACs也可能面臨類(lèi)似挑戰。由于MACs通過(guò)雙重靶向并調控多個(gè)細胞內進(jìn)程發(fā)揮作用，其耐藥機制可能包括：靶抗原或新底物的下調、溶酶體蛋白水解活性受損、藥物外排轉運蛋白上調，以及E3連接酶表達異常等多種途徑。

       7.2 未來(lái)展望

       近年來(lái)，結構生物學(xué)、人工智能（AI）與機器學(xué)習（ML）的融合徹底改變了分子膠及其偶聯(lián)物的開(kāi)發(fā)模式（圖5）。在靶點(diǎn)識別階段，AlphaFold2可實(shí)現全蛋白質(zhì)組范圍內易降解蛋白的預測。幾何深度學(xué)習等先進(jìn)ML方法能精準預測三維蛋白復合體結構及蛋白-配體相互作用，這對理解分子膠介導的靶標結合機制至關(guān)重要。此外，生成式AI已助力構建分子膠化合物庫，基于ML的定量結構-性質(zhì)關(guān)系（QSPR）模型則可預測靶向蛋白降解（TPD）化合物的吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性。這些方法的整合實(shí)現了降解劑分子的系統化設計與優(yōu)化。展望未來(lái)，AI推理模型或能全面分析抗體與分子膠的靶點(diǎn)及組織選擇性，從而預測MACs的最佳組合方案與適應癥。雖然此類(lèi)模型尚未完全實(shí)現，但其開(kāi)發(fā)至關(guān)重要，未來(lái)還可拓展至AI輔助的ADC設計領(lǐng)域。

       圖5.分子膠-抗體結合物（MACs）的人工智能（AI）/機器學(xué)習（ML）驅動(dòng)開(kāi)發(fā)路線(xiàn)圖。主要階段包括：(1)利用AlphaFold預測蛋白質(zhì)結構，以識別新的易降解目標。(2)通過(guò)幾何深度學(xué)習進(jìn)行復雜預測，結合基于擴散的生成式AI設計降解劑，采用降解效力評分和定量結構-性質(zhì)關(guān)系（QSPR）模型來(lái)預測吸收、分布、代謝和排泄（ADME）特性。(3)通過(guò)MAC設計和優(yōu)化，確定分子膠、連接子和抗體的最佳組合。AI/ML平臺通過(guò)全面分析目標和組織的選擇性，預測合適的臨床應用，并確定最佳的分子膠-連接子-抗體組合。