腫瘤治療新時(shí)代，正在快步走來(lái)。

       2023年底，首個(gè)PD-1聯(lián)用ADC治療一線(xiàn)實(shí)體瘤療法獲得FDA上市批準，K藥+Padcev（Nectin4 ADC）在一線(xiàn)治療局部復發(fā)性或轉移性尿路上皮癌對照化療組實(shí)現了PFS、OS兩項指標接近翻倍式的獲益。

       緊隨而來(lái)的，K藥在聯(lián)合不同靶點(diǎn)的ADC在非小細胞肺癌（NSCLC）、三陰性乳腺癌（TNBC）等一線(xiàn)治療早期臨床中都展出了良好的抗腫瘤活性，似乎PD-1+ADC突破這些大瘤種一線(xiàn)治療，也只是時(shí)間問(wèn)題。

       更炸裂的突破在最近發(fā)生。

       2025年6月20日，羅氏宣布了旗下CD20xCD3雙抗Lunsumio+CD79b ADC Polivy組合治療復發(fā)或難治性大B細胞淋巴瘤三期SUNMO研究成功，獲得了較對照組化療方案強陽(yáng)性的結果，這也很可能意味著(zhù)全球首個(gè)T細胞銜接器+ADC的聯(lián)合療法未來(lái)將進(jìn)入商業(yè)化階段。

       T細胞銜接器+ADC療法的成功，可能帶來(lái)不少的化學(xué)反應，包括T細胞銜接器交易的再火爆、CD3雙抗ADC的研發(fā)興起等等。

CD3雙抗+ADC加速填補未滿(mǎn)足臨床需求

       眾所周知，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）的一種，在全球占所有NHL的25%～30%（在中國占到46%），據WHO統計全球每年約新增DLBCL患者30萬(wàn)～40萬(wàn)例，不僅是是成人非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的類(lèi)型，同時(shí)擁有廣闊的治療市場(chǎng)。

       值得注意的是，約40%的DLBCL患者在一線(xiàn)治療后出現難治性疾病或復發(fā)，難治性或復發(fā)彌漫性大B細胞淋巴瘤（R/R DLBCL）往往治療選擇有限及預后非常差，只有極少數患者可以通過(guò)常規免疫化療挽救并進(jìn)行自體干細胞移植 （ASCT）治療，后線(xiàn)治療急需新型療法補位。

（圖源：Alpha Paipai）

       可以看到，CD19 CAR-T、CD20xCD3雙抗聯(lián)用化療均在這個(gè)領(lǐng)域取得不錯的療效，甚至有望成為后線(xiàn)R/R DLBCL臨床常用或標準方案。

       羅氏Lunsumio+Polivy組合（下稱(chēng)“LP組”）拋出一種更具吸引力的選擇，在治療不適合進(jìn)行移植的R/R DLBCL患者三期SUNMO研究中，與利妥昔單抗聯(lián)合吉西他濱和奧沙利鉑（R-GemOx）相比，LP組mPFS為11.5 個(gè)月，對照組mPFS為3.8個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險降低了59%（HR=0.41，p<0.0001）；中期分析時(shí)，總生存期 (OS) 數據尚不成熟。另外，LP組中達到客觀(guān)緩解的患者比例為70.3%，與R-GemOx的40.0%相比，增加了30%；以及完全緩解率為51.4% vs 24.3%，近75%的完全緩解患者在一年后仍處于緩解狀態(tài)，而R-GemOx為44.1%。

       安全性方面，CRS發(fā)生在四分之一的患者中，只有不到5%的患者經(jīng)歷2級或3級CRS事件，同時(shí)未見(jiàn)ICANS，LP組相比對照組導致治療中斷的AE更少（2.2% vs. 4.7%）。

       全球不止羅氏一家在探索“CD3雙抗+ADC”組合療法，安進(jìn)DLL3/CD3雙抗與宜聯(lián)生物B7H3 ADC探索聯(lián)合治療小細胞肺癌潛力，默沙東DLL3/CD3雙抗與第一三共B7H3 ADC同樣探索在小細胞肺癌的治療潛力。

       在MNC陸續探索出“1+1＞2”的療效后，組合賽道大有可為。

PD-(L)1/VEGF雙抗聯(lián)合ADC初露崢嶸

       PD-(L)1單抗、CD3雙抗聯(lián)合ADC都取得了不錯的戰績(jì)，那當紅炸子雞PD-(L)1/VEGF雙抗呢？

       BioNTech率先給出了答案。

       2025年AACR大會(huì )上，BioNTech公布了DB-1305（TROP2 ADC）+PM8002（PD-L1/VEGF雙抗）聯(lián)合治療實(shí)體瘤的一項1/2a期試驗數據，包括67名實(shí)體瘤患者（其中有22名鉑耐藥卵巢癌患者），數據顯示：在早期可評估的13名2-4線(xiàn)的13名卵巢癌患者中7名部分緩解（PR），3名疾病穩定（SD），ORR為54%，DCR為77%。

       值得注意的是，在鉑耐藥卵巢癌這樣預后差和治療手段有限的“冷腫瘤”亞組中，PM8002單藥治療早期臨床數據取得ORR為20.6%、mPFS為8.3個(gè)月；在最新披露的DB-1305+PM8002聯(lián)用數據顯示：在13名2-4線(xiàn)鉑耐藥卵巢癌患者中，聯(lián)合療法取得了54%的ORR（其中7名部分緩解，3名疾病穩定），DCR為77%，可以看到聯(lián)合療法相比PM8002單藥療效有顯著(zhù)提升。

（圖源：OC Insights）

       安全性方面，從單藥來(lái)看DB-1305在治療鉑耐藥卵巢癌早期臨床中≥3級TEAE 發(fā)生率為34.1%；從PM8002聯(lián)合化療在治療肺癌、乳腺癌等早期臨床數據中，≥3級TRAE的發(fā)生率區間在59.5%-86%。而B(niǎo)NT327+BNT325聯(lián)合用藥的≥3級TRAE發(fā)生率在26 - 44%，這意味著(zhù)DB-1305+PM8002聯(lián)用并沒(méi)有帶來(lái)安全性風(fēng)險的疊加，而是與單藥治療的安全性相似。

       獲得BMS認可的BioNTech，正在全面推進(jìn)自家PD-L1/VEGF雙抗與各個(gè)引進(jìn)的ADC管線(xiàn)聯(lián)用，覆蓋各大實(shí)體瘤適應癥。

       同樣，進(jìn)行布局還有其他PD-(L)1/VEGF雙抗的開(kāi)發(fā)者。

       康方生物AK112在2025年2月與輝瑞達成臨床合作，計劃2025年中與輝瑞多款ADC啟動(dòng)聯(lián)合臨床試驗，目標覆蓋實(shí)體瘤適應癥；同年，三生制藥SSGJ-707與百利天恒達成合作，探索聯(lián)用EGFR/HER3雙抗ADC（BL-B01D1）。

       隨著(zhù)更多PD-(L)1/VEGF雙抗聯(lián)用ADC的臨床數據出爐，相信很多在談的PD-(L)1/VEGF雙抗BD交易只會(huì )加速，因為目前已經(jīng)從雙抗單藥對比單抗的有效性、聯(lián)用的有效性和安全性看到一些趨勢，Buff已經(jīng)疊滿(mǎn)。

雙抗ADC時(shí)代，還會(huì )遠嗎

       更有意思的是，國內已經(jīng)有Biotech開(kāi)始推進(jìn)CD3雙抗ADC、PD-(L)1雙抗ADC的研發(fā)，不妨以維立志博LBL-058（DLL3/CD3 ADC）、映恩生物DB-1419（ B7-H3/PD-L1 ADC）為例進(jìn)行初探。

       維立志博LBL-058是全球首個(gè)DLL3靶向的TCE-ADC，其開(kāi)發(fā)可能汲取目前市面上DLL3/CD3雙抗的成功經(jīng)驗，其設計是靶向DLL3的TCE與TOP1i有效載荷偶聯(lián)而成，一方面其對DLL3陽(yáng)性腫瘤有高親和力，另一方面則是調低了與T細胞CD3親和力（降低安全性風(fēng)險）。

       這樣的設計使得LBL-058能夠在DLL3陽(yáng)性腫瘤細胞存在的情況下選擇性激活T細胞，同時(shí)TOP1i有效載荷可通過(guò)DLL3介導的細胞內吞作用進(jìn)入腫瘤細胞，實(shí)現“免疫激活+腫瘤精準殺傷”兩大功能；臨床前研究表明，LBL-058誘導強大的T細胞激活及腫瘤定向細胞毒性，于異種移植模型中實(shí)現持久的腫瘤消退。

       不過(guò)未來(lái)LBL-058能否實(shí)現媲美TCE+ADC的療效和安全性尚未可知，該分子最快在2027年上半年提交IND。

       映恩生物DB-1419作為全球首 款B7H3/PD-L1雙抗ADC，由人源化B7-H3/PD-L1雙抗、可切割連接子和創(chuàng )新TOP1i毒素P1003組成。

       盡管目前尚未有B7H3/PD-L1雙抗，但映恩生物的B7H3 ADC療效，復宏漢霖和輝瑞的PD-L1 ADC已經(jīng)為這兩個(gè)靶點(diǎn)組合的雙抗ADC機理“鋪了一些路”。一方面，B7H3 ADC已經(jīng)在大量的臨床數據中證明了治療的廣譜性和療效潛力；另一方面，PD-L1 ADC已經(jīng)展現出其具備增強T細胞活化的IO療效、針對PD-1耐藥瘤種的強力療效以及治療廣譜性潛力。

       這也就意味著(zhù)DB-1419可能將繼承兩大靶點(diǎn)ADC的特點(diǎn)，在解除免疫抑制或進(jìn)行免疫激活的背景下更好的定位及殺傷腫瘤細胞，DB-1419已經(jīng)在免疫重構模型中顯現出優(yōu)于單一靶向B7-H3 ADC的腫瘤抑制能力。目前，DB-1419正在進(jìn)行全球1/2a期臨床試驗，探索DB-1419在晚期/轉移性實(shí)體瘤患者中的潛力。

       結語(yǔ)：腫瘤治療迭代已然駛上快車(chē)道。

       未來(lái)，腫瘤巨頭們不僅需要有一個(gè)PD-1/“X”雙抗作為Backbone，還或許需要一個(gè)TCE管線(xiàn)矩陣作為各個(gè)大適應癥瘤種的Backbone，再搭配幾個(gè)廣譜的ADC資產(chǎn)，可能才不會(huì )在新時(shí)代落在下風(fēng)。

       再下一個(gè)新時(shí)代呢？或許PD-L1/“X”雙抗ADC、CD3/“X”雙抗ADC就能解決問(wèn)題？