ADA大會(huì )正式落下了帷幕，但減肥藥的大亂斗卻始終沒(méi)有結束。而如今除了臨床數據之外，減肥藥的內卷也卷出了更多的維度。

       增肌，安全性，長(cháng)效性，這些都是需要對比的因素。而這次三家MNC——禮來(lái)，諾和諾德和安進(jìn)皆披露了自身最新的PPT，這其中有非常多重要的關(guān)鍵信息，值得我們去一一關(guān)注。本文希望能對這些信息盡量梳理清楚，給讀者帶來(lái)清晰的思路。

       01禮來(lái)

       禮來(lái)在本次ADA大會(huì )上有著(zhù)精彩絕倫的表現。它帶給投資者們的第一個(gè)驚喜是它的減重同時(shí)增肌的藥物——bimagrumab，這也是目前減重藥物向多維度內卷的重要體現。關(guān)于bimagrumab的靶點(diǎn)受體actRII其實(shí)是有所爭議的，因為bimagrumab的親和力是對B亞型受體更強，對A亞型受體更弱，但也有企業(yè)在臨床前研究中做出了對A亞型受體更強的結論，目前在這個(gè)地方出現了機制上的分歧。

       而解決分歧的方法，便是用臨床試驗來(lái)驗證這一切，這次禮來(lái)，則完美實(shí)現了驗證。所謂的驗證，自然不止是能夠在單藥上實(shí)現肌肉的增加，而是在和司美格魯肽聯(lián)用之上，能夠實(shí)現肌肉的幾乎不減少甚至增加。從而解決司美格魯肽掉肌肉的問(wèn)題。

       根據臨床IIb期BELIEVE試驗的數據：72周的治療之后，Bimagrumab+司美格魯肽組合減重22.1%，顯著(zhù)高于Bimagrumab（30mg/kg）單藥10.8%和司美格魯肽（2.4mg）單藥15.7%；而在減脂增肌效果上，Bimagrumab+司美格魯肽組合治療肥胖或超重患者，體重下降的92.8%來(lái)自脂肪，顯著(zhù)高于司美格魯肽單藥的71.8%；而在bimagrumab的單藥組上，Bimagrumab減重100%來(lái)自減脂，且瘦體重增加2.5%。

       目前bimagrumab的意義是非常巨大的，它這不僅是自我上走出了非常重要的一步，也為未來(lái)減脂增肌領(lǐng)域的數據對比建立了一個(gè)基礎的參照系。有了first in class，未來(lái)進(jìn)行數據對比只要和first in class第一時(shí)間進(jìn)行比較就好。

       舉個(gè)例子，SRRK公司的apitegrumab在幾天之前出了減重增肌的數據，與替西帕肽聯(lián)用，減重構成比為85%脂肪/15%瘦體重，顯著(zhù)優(yōu)于單藥組（70%脂肪/30%瘦體重）。

       這樣對比來(lái)看，還是bimagrumab的效果略勝一籌。當然，這只是療效上的比較，apitegrumab主打的優(yōu)點(diǎn)是安全性，不久還要進(jìn)行安全性上的比較。

       除此之外，奧格列龍和retatrutide也在禮來(lái)的PPT里有比較重的份額。

       奧格列龍是糖尿病的三期臨床結果已經(jīng)發(fā)在了新英格蘭醫學(xué)雜志上，此外，肥胖的三期臨床還在進(jìn)行，試驗設計如圖所示（4周爬一次劑量，直到達到目標劑量），且頂線(xiàn)結果將會(huì )于2025年三季度讀出。

       retatrutide比較有意思的是triumph-4試驗，用于膝骨關(guān)節炎適應癥上。

       此外，禮來(lái)還有一顆新星值得關(guān)注：它的amylin管線(xiàn)——eloralintide。它的布局意味著(zhù)禮來(lái)的減重矩陣又完善了一塊拼圖，目前的布局已經(jīng)相當全面。其一期臨床試驗的結果如圖所示，在第4個(gè)劑量組中，12周減重達到了11.3%，不過(guò)這也只是amylin自身單藥的結果，未來(lái)大概率要走的是聯(lián)用路線(xiàn)，常見(jiàn)不良反應包括嘔吐、腹瀉、食欲不振、惡心等。

       諾和諾德走的是復方制劑和雙靶點(diǎn)路線(xiàn)，就看禮來(lái)的eloralintide怎么用了。

       02諾和諾德

       諾和諾德近日召開(kāi)了研發(fā)日活動(dòng)。

       首先要提的是cagrisema，它的第一個(gè)三期臨床試驗——REDEFINE1已經(jīng)披露了數據，在半年之前，數據方面，第68周2.4mg劑量組減重達到22.7%，達到25%體重減少的患者比例為40%左右。

       但是安全性問(wèn)題一直是廣大投資者們擔心的點(diǎn)，在CagriSema的REDEFINE-1研究中，接受CagriSema 2.4mg/kg劑量治療的患者比例只有57.3%，而替爾泊肽的SURMOUNT-1研究和司美格魯肽的STEP-1研究這一項數據分別為84.9%、89.6%。不過(guò)對比司美格魯肽的不良反應上，二者的差別又似乎沒(méi)有那么大，也就是惡心的不良反應高了十個(gè)點(diǎn)左右。此外，不良反應導致停藥的比率來(lái)看，cagrisema組達到6%，而司美和安慰劑組相似，都在3.6%左右。嚴重事件來(lái)看，cagrisema也顯得略高，達到了9.8%，而司美格魯肽僅有5%。

       其實(shí)目前的療效來(lái)看，Cagrisema的REDEFINE-4臨床試驗結果還是比較值得讓人擔心的，因為它要頭對頭與替爾泊肽進(jìn)行比較，而目前Cagrisema并沒(méi)有出現顯著(zhù)優(yōu)于替爾泊肽的療效，反而出現令人較為擔憂(yōu)的安全性。

       除此之外，Cageisema也在進(jìn)行著(zhù)其它的探索，例如在REDEFINE-9中探索更低劑量的給藥——1和1.7mg，在REDEFINE-11中探索進(jìn)一步減重潛力。

       總體來(lái)說(shuō)，該藥物還是處于有待觀(guān)察的狀態(tài)，不是說(shuō)療效不夠好，而是對于一個(gè)新生管線(xiàn)來(lái)說(shuō)不夠具有性?xún)r(jià)比，犧牲掉了很重要的安全性。

       此外，就是amycretin了——Amylin/GLP-1雙靶點(diǎn)抑制劑。療效方面，在60mg組的amucretin中，它在36周減重效果達到了24.3%。retatrutide這個(gè)數字為48周24.2%，目前來(lái)看二者的療效沒(méi)有太明顯的差異。安全性方面倒是非常不錯，60mg組，僅僅惡心的發(fā)生率高于安慰劑組。

       該藥物目前也在籌備多項三期臨床的階段。

       除此之外，諾和諾德也提到了它數項早期管線(xiàn)資產(chǎn)。下半年將要讀出它的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑的一期數據了——激動(dòng)GLP-1×GIP×amylin的三靶點(diǎn)激動(dòng)劑。除此之外，明年將會(huì )啟動(dòng)聯(lián)邦制藥的UBT251和小分子激動(dòng)劑LX9851的臨床。

       總體來(lái)說(shuō)，目前諾和諾德的布局有它的差異化所在，和禮來(lái)的競爭還是處于一個(gè)差異化狀態(tài)，依然在amylin靶點(diǎn)上下重注。Cagrisema目前的安全性問(wèn)題，似乎在A(yíng)mycretin上顯得稍微好一些，接下來(lái)就看提到的心率問(wèn)題，在之后臨床上的表現了。

       03安進(jìn)

       安進(jìn)的AMG133也是老生常談的話(huà)題了，它的主要賣(mài)點(diǎn)在于它的長(cháng)期給藥，可以一個(gè)月給藥一次。但是減重方面，最高劑量組在52周時(shí)，減重百分比仍然沒(méi)有突破20%（19.9%）。目前安進(jìn)的看點(diǎn)在于正在準備兩步走的劑量遞增，因為此前直接上420mg的話(huà)，惡心嘔吐副作用過(guò)大，會(huì )導致患者依從性不好。

       目前的方案是，先21mg，兩周后遞增到70mg，試驗開(kāi)始四周后遞增到350mg。這樣的方案大大降低了患者嘔吐的比率。從420mg的85%左右，降到了最后不到30%。而后面的三期臨床，也將會(huì )按照兩步劑量遞增的方案去走。

       雖然說(shuō)目前AMG133由于其減重的百分比療效不算很好，已經(jīng)快被投資者“打入冷宮”，但是該藥在給藥頻次上畢竟是有優(yōu)勢的，目前也在安全性上有了更好的設計，就看三期臨床能不能翻盤(pán)了。

       而安進(jìn)總體來(lái)說(shuō)，它們做減重領(lǐng)域更像是一種“賭”的形式，賭GIP拮抗一定比激動(dòng)更好，從他們研究的機制來(lái)延展出了AMG133這條管線(xiàn)，但目前來(lái)看似乎賭的不算很成功。而未來(lái)，如果安進(jìn)要在減重領(lǐng)域繼續布局，不排除有BD管線(xiàn)的可能性，且大概率會(huì )沿著(zhù)自己的方向，找到信達新一代的減重三靶點(diǎn)管線(xiàn)。

       結語(yǔ)：總體來(lái)說(shuō)，目前的減重藥物領(lǐng)域的內卷，就是呈現越來(lái)越多元化的趨勢，療效不再是唯一衡量藥物優(yōu)劣的金標準，安全性、給藥便捷性、長(cháng)效性以及小分子等領(lǐng)域都是未來(lái)內卷的焦點(diǎn)，這點(diǎn)從諾和諾德的早期資產(chǎn)就可以看出，卷得非常多元化。

       而目前國內的BD最為出眾的自然是聯(lián)邦制藥的這筆三靶點(diǎn)BD，但是它主要是因為療效優(yōu)勢。未來(lái)國內國外非常有可能走出來(lái)的，仍然是增肌減脂方向的管線(xiàn)，國外方面，SRRK的SRK-439是非常值得關(guān)注的管線(xiàn)，它夠新，是在apitegrumab上迭代出來(lái)的，親和力要高很多。此外，它們由于作用于上游靶點(diǎn)，安全性是有保障的。

       國內方面，禮來(lái)和來(lái)凱的合作仍然在繼續，來(lái)凱今天股價(jià)大漲，也是因為L(cháng)AE102發(fā)布了初步臨床數據，投資者對該藥寄予了非常高的期待。最后BD的可能性仍然很高。