生命的 DNA 由四種堿基 A、T、C、G 組成，它們每 3 個(gè)組成一組密碼子，共計 64 組密碼子，這些密碼子利用對應的 20 種天然氨基酸合成蛋白質(zhì)。在此基礎上對密碼子進(jìn)行擴展，有望從底層改寫(xiě)生命法則，乃至發(fā)展出全新治療方法。
TGA、TAA 和 TAG 為終止密碼子，它們本身不對應任何氨基酸，只代表蛋白質(zhì)合成時(shí)的終止信號；此前的密碼子擴展（codon-expansion）技術(shù)，通過(guò)將終止密碼子重新指定為"空白"密碼子，為利用非天然氨基酸（ncAA）編碼提供了一種通用方法；然而，對于細胞轉錄本而言，它并非完全與翻譯終止過(guò)程相互獨立，因此，這種在 DNA 層面的密碼子擴展可能存在持續的終止密碼子通讀威脅，并可能產(chǎn)生不可預測的錯誤。
2025 年 6 月 25 日，北京大學(xué)陳鵬團隊和伊成器團隊（博士研究生劉江樂(lè )、博士后閆學(xué)青、博士研究生烏浩為共同第一作者）合作，在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表題為：RNA codon expansion via programmable pseudouridine editing and decoding 的研究論文。
該研究通過(guò) RNA 假尿嘧啶 Ψ 修飾的定點(diǎn)編程，首次創(chuàng )造并編碼了三個(gè) Ψ 密碼子（Ψ Codon）--ΨGA、ΨAA 和 ΨAG，進(jìn)一步篩選并獲得了選擇性解碼 Ψ 密碼子的 tRNA，在蛋白質(zhì)特點(diǎn)位點(diǎn)精準摻入非天然氨基酸（ncAA），從而實(shí)現對蛋白質(zhì)功能的操控。
在這項最新研究中，研究團隊生成更多真正的空白密碼子，開(kāi)發(fā)了一種 RNA 密碼子擴展（RNA codon-expansion，RCE）策略，該策略在指定的 mRNA 轉錄本中引入并解碼生物正交可分配的假尿嘧啶（Ψ）密碼子（ΨGA、ΨAA 或 ΨAG），以在哺乳動(dòng)物細胞中摻入非天然氨基酸（ncAA）。RCE 策略包含一個(gè)可編程的向導 RNA（guide RNA）、一個(gè)工程化解碼器 tRNA 以及氨酰-tRNA 合成酶。
研究團隊首先開(kāi)發(fā)了 RCE（ΨGA）系統，該系統通過(guò) ΨGA 密碼子將功能性非天然氨基酸（ncAA）摻入到蛋白質(zhì)中，與傳統的遺傳密碼子擴展（genetic code expansion）系統相比，在全轉錄組和蛋白質(zhì)組層面顯示出更高的特異性。
研究團隊進(jìn)一步拓展了該策略，以生成 RCE（ΨAA）系統和 RCE（ΨAG）系統，所有三個(gè) Ψ 密碼子：(Ψ Codon)-tRNAPyl 對均表現出相互正交性。此外，該研究還證明了 RCE 系統與用于雙重非天然氨基酸編碼的遺傳密碼子擴展系統兼容合作。
RNA密碼子拓展（RCE）策略示意圖；該策略包含編碼（a）和解碼（b）兩個(gè)核心過(guò)程，從而實(shí)現蛋白質(zhì)合成中的非天然氨基酸（ncAA）的特異性摻入
總的來(lái)說(shuō)，RCE 方法利用 Ψ 作為轉錄后"字母"，對特定 mRNA 轉錄本中的 RNA 密碼子進(jìn)行編碼和解碼，為真核細胞中遺傳"字母表"的擴展以及非天然氨基酸（ncAA）的位點(diǎn)特異性摻入開(kāi)辟了一條新途徑，有望為設計人工合成生物體提供新的編碼及解碼元件。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-025-09165-x
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