作為專(zhuān)門(mén)的抗原呈遞細胞，樹(shù)突狀細胞（DC）啟動(dòng)并維持的腫瘤免疫循環(huán)，對于有效的內源性和治療性調動(dòng)的抗腫瘤 T 細胞反應是不可或缺的，這需要攜帶抗原的樹(shù)突狀細胞持續從腫瘤微環(huán)境（TME）遷移至腫瘤引流淋巴結（tdLN），以激活腫瘤特異性 T 細胞應答，從而啟動(dòng)并維持抗腫瘤免疫循環(huán)。
然而，從 TME 到 tdLN的這段漫長(cháng)旅程，也可能被腫瘤可加以利用，從而實(shí)現腫瘤免疫逃逸。
2025 年 6 月 25 日，西湖大學(xué)周挺團隊（博士生湯海潮和韋宗仿為共同第一作者）在Nature期刊發(fā)表了題為：Rescuing dendritic cell interstitial motility sustains antitumour immunity的研究論文。
該研究發(fā)現，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，腫瘤引流淋巴結（tdLN）中遷移型常規樹(shù)突狀細胞（mig-cDC）的數量逐漸下降。這種下降損害了腫瘤特異性 T 細胞的初始激活以及隨后向腫瘤微環(huán)境（TME）輸送 T 細胞，從而導致腫瘤免疫逃逸。
通過(guò)體內全基因組 CRISPR 篩選，研究團隊發(fā)現PDE5及其底物cGMP（環(huán)磷酸鳥(niǎo)苷）是樹(shù)突狀細胞遷移的關(guān)鍵調控因子。晚期腫瘤破壞了樹(shù)突狀細胞中的 cGMP 合成，從而降低了其遷移能力，而抑制 PDE5 則能夠恢復 cGMP 水平，從而恢復樹(shù)突狀細胞的遷移能力。PDE5 抑制劑西地那非，能夠恢復 mig-cDC 向 tdLN 的遷移，并維持了抗腫瘤免疫。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現將樹(shù)突狀細胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來(lái)，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會(huì )促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，而增強這種遷移能力則為以樹(shù)突狀細胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
一旦在組織中定植，樹(shù)突狀細胞（DC）就會(huì )隨機地在其周?chē)h(huán)境中移動(dòng)，并作為移動(dòng)的免疫哨兵搜尋抗原。在感知到危險信號或炎癥刺激后，樹(shù)突狀細胞會(huì )成熟并上調 CCR7 的表達。其中一小部分，包括 1 型和 2 型常規樹(shù)突狀細胞（cDC1 和 cDC2），對淋巴管內皮細胞上的 CCL21 作出反應，并通過(guò)淋巴管遷移到腫瘤引流淋巴結（tdLN），在那里它們被稱(chēng)為遷移型常規樹(shù)突狀細胞（mig-cDC），它們與淋巴結駐留的 cDC 協(xié)同作用，啟動(dòng)強大的腫瘤特異性 T 細胞活化。
從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結（tdLN）的這段漫長(cháng)旅程，雖然為?mig-cDC?提供了進(jìn)一步成熟的時(shí)機和細胞事件，但也代表了腫瘤可加以利用以實(shí)現免疫逃逸的一個(gè)潛在弱點(diǎn)。
作為一類(lèi)可快速遷移的白細胞，樹(shù)突狀細胞（DC）如何將環(huán)境信號轉化為細胞內事件并迅速調整其遷移模式，目前尚不清楚。在三維（3D）組織中，樹(shù)突狀細胞采用一種類(lèi)似阿米巴變形蟲(chóng)的遷移模式，這種模式對整合素介導的粘著(zhù)斑需求極小，從而能夠使其迅速變形并穿過(guò)組織。這一過(guò)程由肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白復合體和小GTPase 共同驅動(dòng)，它們通過(guò)與細胞外基質(zhì)的摩擦耦合產(chǎn)生向前的推進(jìn)力。肌動(dòng)蛋白池和肌球蛋白-II 活性不對稱(chēng)地協(xié)調至細胞前端或后端，決定了樹(shù)突狀細胞是處于靜態(tài)的抗原搜尋/處理階段，還是處于移動(dòng)的運動(dòng)階段。
隨著(zhù)樹(shù)突狀細胞在組織中移動(dòng)，其運動(dòng)性會(huì )動(dòng)態(tài)地適應來(lái)自環(huán)境的生化信號（例如一氧化氮、細胞因子、趨化因子和生長(cháng)因子）以及物理信號（例如基質(zhì)硬度和限制）。然而，在混亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中，這些信號常常會(huì )受到干擾。腫瘤微環(huán)境（TME）誘導的變化如何影響樹(shù)突狀細胞的間隙遷移能力（interstitial motility）以及其對抗腫瘤免疫的影響，目前仍不清楚。
在這項最新研究中，研究團隊聚焦于遷移型常規樹(shù)突狀細胞（mig-cDC）以及它們在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中從腫瘤微環(huán)境（TME）到腫瘤引流淋巴結（tdLN）啟動(dòng)免疫循環(huán)的能力上。研究團隊發(fā)現，隨著(zhù)腫瘤的發(fā)展，mig-cDC在tdLN中的數量逐漸下降。
為了弄清楚這種下降的原因，研究團隊開(kāi)發(fā)了一種在體內對樹(shù)突狀細胞進(jìn)行的全基因組 CRISPR 篩選，將這種下降與樹(shù)突狀細胞的間隙遷移能力（interstitial motility）減弱聯(lián)系起來(lái)。具體來(lái)說(shuō)，篩選結果顯示，磷酸二酯酶家族成員?PDE5?是最顯著(zhù)的調控因子，敲除PDE5 能夠顯著(zhù)增強樹(shù)突狀細胞遷移進(jìn)入引流淋巴結，PDE5 發(fā)揮著(zhù)降解細胞內cGMP 的功能，而cGMP 調控樹(shù)突狀細胞的遷移能力。研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，在腫瘤進(jìn)展過(guò)程中，樹(shù)突狀細胞中 PDE5 表達水平并無(wú)顯著(zhù)變化，而是可溶性鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（sGC，負責合成 cGMP）在晚期腫瘤中顯著(zhù)下調，從而導致樹(shù)突狀細胞內cGMP 水平下降，使其間隙遷移能力受損，進(jìn)而限制了其向腫瘤引流淋巴結（tdLN）的遷移。
NOS2-NO-sGC-PDE5 信號軸通過(guò)維持 cGMP 水平，決定樹(shù)突狀細胞遷移能力研究團隊進(jìn)一步證實(shí)，使用藥物西地那非（Sildenafil）來(lái)抑制 PDE5，可提高細胞內 cGMP 水平，從而恢復樹(shù)突狀細胞的遷移能力，進(jìn)而增強抗腫瘤 T 細胞反應。此外，西地那非與抗 PD-1 單抗聯(lián)用，能夠進(jìn)一步發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤作用。研究團隊通過(guò)樹(shù)突狀細胞條件性敲除或敲入PDE5 的小鼠模型進(jìn)一步證實(shí)，西地那非的抗腫瘤作用依賴(lài)于其在樹(shù)突狀細胞中的作用，而非直接作用于腫瘤細胞或其他免疫細胞。
西地那非抑制結直腸癌小鼠模型的腫瘤生長(cháng)并提高生存率
西地那非與抗PD-1聯(lián)用，發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤效果
這些發(fā)現突顯了遷移型常規樹(shù)突狀細胞（mig-cDC）及其間隙遷移能力在維持有效抗腫瘤免疫中的關(guān)鍵作用。
更重要的是，西地那非（俗稱(chēng)“偉哥”）作為一種?PDE5 抑制劑，可抑制?cGMP 降解，擴張心血管，被廣泛應用于治療勃起功能障礙及部分心血管疾?。ɡ绶蝿?dòng)脈高壓），而在臨床上曾觀(guān)察到西地那非具有抗腫瘤效應，但被認為是通過(guò)誘導腫瘤細胞凋亡來(lái)發(fā)揮作用的，而這項最新研究為西地那非的抗腫瘤效應提供了免疫學(xué)機制方面的解釋。
總的來(lái)說(shuō)，這些發(fā)現將樹(shù)突狀細胞（DC）的間隙遷移能力與抗腫瘤免疫聯(lián)系起來(lái)，首次揭示了在紊亂的腫瘤微環(huán)境（TME）中這種遷移能力受損會(huì )促進(jìn)腫瘤免疫逃逸，而增強這種遷移能力則為以樹(shù)突狀細胞為中心的免疫療法提供了有前景的方向。
論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-025-09202-9
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