舒瑞基奧侖賽享有市場(chǎng)獨占期，將進(jìn)一步推動(dòng)CAR-T從小眾藥到大規模量產(chǎn)的進(jìn)程。

       2024年全球CAR-T細胞療法銷(xiāo)售總額約45億美元，在血液瘤領(lǐng)域初步放量。然而實(shí)體瘤更是CAR-T的主戰場(chǎng)，據WHO數據，2021年全球新發(fā)癌癥1975.8萬(wàn)例，其中血液瘤新發(fā)患病例約130.5萬(wàn)例，占比不到10%，剩下的90%皆為新發(fā)實(shí)體瘤患者。

       國內胃癌新發(fā)30-50萬(wàn)人/年，現存患者超200萬(wàn)，市場(chǎng)規模為血液瘤10倍以上。與海外相比，我國胃癌患者突出特點(diǎn)是晚期胃癌占比較高，約30%～40%屬無(wú)法根治的晚期胃癌，即臨床Ⅳ期，這部分患者療效極差。

       在當前晚期胃癌治療格局下，越來(lái)越多的患者在一線(xiàn)與二線(xiàn)治療中已暴露過(guò)抗PD-1/PD-L1及抗血管生成治療，在二線(xiàn)失敗后陷入無(wú)藥可醫的困境。

       針對Claudin18.2陽(yáng)性G/GEJC的抗體類(lèi)或ADC藥物大部分仍處于試驗階段，且此類(lèi)治療依舊包含化療成分或需要聯(lián)合化療，患者需反復住院用藥，可能發(fā)生藥物疊加毒性及長(cháng)期周期性用藥的累積毒性。相比之下，患者接受舒瑞基奧侖賽治療，理論上僅需1-3次住院，常見(jiàn)不良事件主要集中在CAR-T輸注后早期，將極大緩解治療負擔，為患者回歸日常生活創(chuàng )造希望。

       在患者“無(wú)藥可用”的臨床背景下，舒瑞基奧侖賽以突破性的長(cháng)期生存獲益、以更寬泛的陽(yáng)性標準覆蓋更大比例的患者人群，將有力填補晚期胃癌二線(xiàn)失敗后有效治療的空缺，有望成為晚期胃癌的新型標準治療。

       國際頂刊集體背書(shū)+醫生群體高度認可，是舒瑞基奧侖賽商業(yè)化成功的底氣。

實(shí)際療效被低估

       全員學(xué)習統計學(xué)，這是每逢重點(diǎn)臨床數據發(fā)布時(shí)出現的盛況，說(shuō)明人人都不愿錯過(guò)創(chuàng )新藥崛起的歷史機遇，然而，科學(xué)事實(shí)與大眾直觀(guān)認知卻可能存在落差，今天我們來(lái)補上一課。

       實(shí)體瘤患者在末線(xiàn)時(shí)身體狀況差、疾病負荷重，即使是CAR-T，療效也受限，PFS提升數月或實(shí)現翻倍，其實(shí)已起到“挽狂瀾于既倒，扶大廈之將傾”的作用，相對標準治療屬于關(guān)鍵性突破。

       強者從不抱怨環(huán)境，舒瑞基奧侖賽實(shí)際療效被低估，在臨床試驗設計中處于不利條件，即使如此，其生存獲益仍遠超標準治療。

       基線(xiàn)設計有何影響？

       臨床研究中的“基線(xiàn)”是指研究對象在接受任何干預措施之前的狀態(tài)數據，作為后續評估的基準點(diǎn)‌。CT041-ST-01 II期試驗為隨機對照試驗（RCT），與既往單臂試驗的核心區別在于基線(xiàn)選擇：?jiǎn)伪墼囼炓暂斪⑶澳[瘤負荷為基線(xiàn)，而RCT以入組時(shí)腫瘤負荷為基線(xiàn)。

       基線(xiàn)如何影響療效評估？假設患者入組時(shí)腫瘤負荷為20，等待CAR-T制備期間（3周左右）進(jìn)展至40，輸注后首次療效評估時(shí)降至30，腫瘤縮小25%，但是RCT以20（入組時(shí)腫瘤負荷）為基線(xiàn)，被判定為疾病進(jìn)展，導致實(shí)際療效被低估，單臂試驗以40（輸注前腫瘤負荷）為基線(xiàn)，被判定為腫瘤緩解，可直觀(guān)體現出療效。RCT的基線(xiàn)設計對ORR、PFS和OS形成較大拖累。

       這又引申出一個(gè)問(wèn)題，為什么不把首次療效評估時(shí)間設得更長(cháng)，讓患者獲得更大緩解？對照組（標準治療）中位PFS僅1-2個(gè)月，試驗組也對等設定為6-8周首次評估，若延長(cháng)評估時(shí)間會(huì )導致對照組數據失真。

       總之，Claudin18.2 CAR-T的RCT試驗與單臂試驗，以及ADC類(lèi)藥物因基線(xiàn)設計或治療線(xiàn)數不同，數據不可直接對比。

       RCT試驗中觀(guān)察到的“低估效應”受試者，首次療效評估時(shí)腫瘤較基線(xiàn)增大，后續隨訪(fǎng)提示腫瘤持續縮??；約50%的患者接受二次或三次輸注后能進(jìn)一步觀(guān)察到病灶縮小或變化趨勢改善，首次療效評估為PD（疾病進(jìn)展）的患者也將失去再次輸注的機會(huì )，進(jìn)一步影響患者的PFS和OS。此外，患者對RCT試驗中可能隨機入組至對照組因而無(wú)法接受CAR-T治療存在明顯顧慮，入組意愿推遲，實(shí)際進(jìn)入試驗時(shí)疾病狀態(tài)及耐受性相對更差。

       基線(xiàn)特征有何影響？

       CT041-ST-01試驗納入的是臨床實(shí)踐中最難治、最 具挑戰的患者人群。既往晚期胃癌臨床試驗中，印戒細胞癌比例約15%-30%、Lauren分型的彌漫/混合型約20%-50%、腹膜轉移比例約19%-26%；本試驗人群顯示出更差的基線(xiàn)特征，具體表現為：印戒細胞癌比例高（約40-50%），Lauren彌漫型/混合型占比突出（約70%），轉移器官數量多，尤其是腹膜轉移比例極高（約60-70%），均為顯著(zhù)影響患者生存的預后不良因素。

       在這一疾病特征背景下，舒瑞基奧侖賽不僅較對照組顯示出兼備統計學(xué)和臨床意義的療效提升，與對照組藥物既往用于未經(jīng)Claudin18.2選擇的全人群歷史數據亦具備明顯優(yōu)勢。

       “濾鏡”有何影響？

       目前CAR-T在血液瘤末線(xiàn)都是采用單臂研究。FDA CBER新任主任Vinay Prasad質(zhì)疑CAR-T血液瘤療法的臨床試驗設計，指出單臂試驗中排除制備失敗或病情惡化的患者，導致應答率虛高，若納入所有患者，結果可能顯著(zhù)不同。

       這就像一場(chǎng)考試，一部分考生沒(méi)交卷，最后卻只統計交卷者的成績(jì)，這樣得出的結果肯定會(huì )有偏差。臨床分析中排除未接受CAR-T輸注的患者，就像是給成績(jì)加了“濾鏡”，會(huì )夸大療效結果。

       CT041-ST-01試驗是隨機對照，老老實(shí)實(shí)沒(méi)有任何濾鏡，臨床分析計算所有人群，由于試驗組有16例患者因疾病快速進(jìn)展沒(méi)有接受輸注，影響到整體療效。在真實(shí)世界中，有可能提前單采和制備CAR-T，可以減少這部分患者的比例。

       交叉治療有何影響？

       CT041-ST-01試驗允許對照組患者在疾病進(jìn)展后交叉接受CAR-T治療，體現出以患者獲益為出發(fā)點(diǎn)的人文關(guān)懷理念，但對照組接受CAR-T治療勢必會(huì )延長(cháng)OS，從而拖累試驗組的獲益顯著(zhù)性。

       在試驗組16例患者未接受輸注、對照組20例患者后續接受CAR-T治療的挑戰下，在ITT（意向性治療）人群和mITT（實(shí)際用藥）人群中，試驗組死亡風(fēng)險仍分別降低31%和40%。通過(guò)RPSFT模型校正交叉治療效應后，試驗組顯示出更為明顯的生存獲益，較對照組的中位OS延長(cháng)2倍左右，在ITT人群和mITT人群中，死亡風(fēng)險分別降低53%和63%。

       將所有實(shí)際接受CAR-T治療的108例患者（包括試驗組的88例和對照組交叉治療的20例）進(jìn)行合并分析，中位OS達9.17個(gè)月，而對照組未進(jìn)行CAR-T輸注患者的中位OS僅3.98個(gè)月，從另一角度顯示出舒瑞基奧侖賽在真實(shí)臨床使用中可帶來(lái)明確的生存獲益。

挑戰早線(xiàn)治愈實(shí)體瘤

       最后還有一個(gè)彩蛋。

       CT041-ST-01試驗主要研究者北京大學(xué)腫瘤醫院沈琳教授與齊長(cháng)松教授，在A(yíng)SCO口頭報告中展示了額外隨訪(fǎng)5個(gè)月的更新數據，在ITT人群及mITT人群中試驗組的mOS進(jìn)一步延長(cháng)，較對照組分別延長(cháng)了2.7個(gè)月及4.0個(gè)月，展現出舒瑞基奧侖賽對患者OS獲益的持久性與長(cháng)期生存的巨大價(jià)值。

       舒瑞基奧侖賽蘊藏著(zhù)超越其他藥物類(lèi)型的潛力，有望在早期或早線(xiàn)治療中治愈實(shí)體瘤。

       盡早且有效的治療手段是腫瘤患者延長(cháng)生存、獲益最大化的重要環(huán)節。當前，舒瑞基奧侖賽治療晚期胃癌末線(xiàn)患者（三線(xiàn)及以上，約25%為四線(xiàn)，病情嚴重），仍顯示顯著(zhù)生存獲益，療效遠超現有標準治療，若能將CAR-T療法在疾病早期或治療階段早期，在患者免疫功能與器官功能狀態(tài)更好的場(chǎng)景下應用，可能會(huì )獲得更大程度、更持久的獲益。

       據此前發(fā)表的數據，在5例舒瑞基奧侖賽一線(xiàn)序貫治療的胃/食管胃結合部腺癌患者中，只有1例接受標準一線(xiàn)治療的患者獲得了客觀(guān)緩解，3例對標準一線(xiàn)治療無(wú)響應，1例無(wú)法耐受標準一線(xiàn)治療。而在序貫給予舒瑞基奧侖賽后，所有4例有靶病灶的患者腫瘤負荷均進(jìn)一步縮小，達到了客觀(guān)緩解。從舒瑞基奧侖賽輸注開(kāi)始計算的mPFS為15.2個(gè)月，mOS為16.4個(gè)月，其中2例患者在輸注舒瑞基奧侖賽后接受了轉化手術(shù)治療，OS已分別超過(guò)36.0個(gè)月和39.0個(gè)月，目前仍存活。

       隨著(zhù)治療階段的前移，舒瑞基奧侖賽有望通過(guò)更早干預重塑疾病進(jìn)程，為患者爭取更長(cháng)的生存獲益窗口，甚至探索潛在治愈潛力。舒瑞基奧侖賽正在中國開(kāi)展針對胰腺癌輔助治療的Ib期臨床試驗，探索晚期胃癌一線(xiàn)治療后序貫CAR-T治療，以及術(shù)后輔助化療后的CAR-T鞏固治療，以期看到更多晚期患者獲得手術(shù)的機會(huì )，早期患者延長(cháng)無(wú)復發(fā)時(shí)間、甚至是治愈的可能。

       事實(shí)上，科濟藥業(yè)一直在探索CAR-T治愈實(shí)體瘤的可能，此前報道的經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細胞輸注的2名晚期肝癌患者，至今都達到9年的無(wú)病生存。CAR-T這種通過(guò)基因工程改造T細胞，使其重新定向識別和清除腫瘤的技術(shù)能為PD-1/PDL-1抗體治療效果不佳的冷腫瘤帶去希望，更可能靶向清除手術(shù)后的殘留腫瘤細胞從而實(shí)現治愈 （PD-(L1)抗體在胃癌/肝癌輔助治療迄今沒(méi)有成功，使得目前胃癌術(shù)后輔助僅有化療，而肝癌術(shù)后輔助沒(méi)有標準治療）。

       創(chuàng )新永不眠，醫藥創(chuàng )新沒(méi)有休息站或終點(diǎn)站，只有下一站，科濟藥業(yè)在實(shí)體瘤CAR-T積累的成功經(jīng)驗，正在哺育下一代產(chǎn)品。針對實(shí)體瘤，科濟藥業(yè)還布局有一款通用型CAR-T候選產(chǎn)品KJ-C2114。

       治愈癌癥，且兼顧可及性，這正是科濟奮斗的目標。

       中國創(chuàng )新藥正在越來(lái)越多的領(lǐng)域成為領(lǐng)頭羊，以高效率的獨有稟賦，為患者帶來(lái)更大獲益。