放療（Radiotherapy）可降低癌癥復發(fā)和死亡的風(fēng)險，但其伴隨的包括肌肉纖維化和無(wú)力在內的多種副作用，嚴重影響了患者的生活質(zhì)量。然而，其潛在機制尚不明確。
在這項最新研究中，研究團隊發(fā)現，癌細胞通過(guò)小細胞外囊泡（sEV）分泌更多的亞精胺合酶（SRM），從而在放療后引發(fā)骨骼肌無(wú)力。
從機制上來(lái)說(shuō)，放療應激可誘導腫瘤細胞膜上的磷脂被磷脂酶代謝生成較多游離的花生四烯酸（ArA），ArA 的積累會(huì )提高亞精胺合酶（SRM）的類(lèi)泛素化修飾（ISGylation），從而促進(jìn) SRM 從原發(fā)腫瘤中被封裝到腫瘤細胞產(chǎn)生的小細胞外囊泡（sEV）中，進(jìn)而特異性誘導亞精胺在骨骼肌中合成并積累。亞精胺作為修飾底物，通過(guò)羥腐胺賴(lài)氨酸化真核翻譯起始因子5A（eIF5A），進(jìn)一步促進(jìn)了 I 型膠原纖維的積累。而 I 型膠原纖維過(guò)度積累（纖維化）改變了骨骼肌的力學(xué)特性，干擾了肌原纖維的收縮效率，從而影響肌力傳輸導致肌力減退。
此外，研究團隊進(jìn)一步發(fā)現，SRM 蛋白的內體分選以及通過(guò) sEV 分泌依賴(lài)類(lèi)泛素化修飾（ISGylation），而放療應激和 ArA 積累恰恰促進(jìn)了 SRM 蛋白的 ISGylation 修飾，使其經(jīng)細胞外囊泡分泌導致下游骨骼肌的功能障礙。
在這些發(fā)現的基礎上，研究團隊提出，一種臨床上用于降血壓的藥物氯沙坦（Losartan）處理腫瘤原發(fā)灶，與放療聯(lián)合應用，能夠有效抑制 SRM 的 ISGylation 修飾，通過(guò)阻斷 SRM 分泌，顯著(zhù)改善放療后骨骼肌的病理變化，為開(kāi)發(fā)新型放射防護劑、緩解放療引發(fā)的毒副作用提供了重要的理論依據和潛在干預靶點(diǎn)。
該研究的核心發(fā)現：
· 輻射通過(guò)誘導腫瘤分泌亞精胺合酶，引發(fā)肌肉無(wú)力；
· 循環(huán)的亞精胺合酶誘導骨骼肌中膠原纖維沉積；
· 放療引起的花生四烯酸積累誘導亞精胺合酶分泌；
· 氯沙坦通過(guò)阻斷亞精胺合酶的類(lèi)泛素化修飾（ISGylation）來(lái)緩解肌肉無(wú)力。
放療刺激腫瘤分泌胞外囊泡，誘使骨骼肌無(wú)力（城門(mén)失火，殃及池魚(yú)）
總的來(lái)說(shuō)，這些研究結果表明，花生四烯酸（ArA）在放療后協(xié)同促進(jìn)循環(huán)系統中的亞精胺合酶（SRM）釋放，通過(guò)重塑多胺代謝加劇骨骼肌纖維化，這為放療引起的肌肉無(wú)力以及聯(lián)合氯沙坦治療提供了新思路。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00269-4
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