在腦部相關(guān)（帕金森癥，阿爾茲海默癥等神經(jīng)退行性疾?。┑呐R床前研究中，已故人士的腦組織是相當重要的研究樣本來(lái)源。然而，死亡大腦雖保留靜態(tài)神經(jīng)結構，其動(dòng)態(tài)功能網(wǎng)絡(luò )已完全失活，無(wú)法模擬疾病進(jìn)展機制或藥物對神經(jīng)元活動(dòng)的實(shí)時(shí)調控效應。這種局限性直接導致中樞神經(jīng)系統藥物研發(fā)成功率不足8%，臨床轉化率遠低于其他治療領(lǐng)域。
"突破這一困境需要構建'活體替代模型'，其需同時(shí)滿(mǎn)足三大核心要素：
1.神經(jīng)網(wǎng)絡(luò )仿真：再現由860億神經(jīng)元與千億級膠質(zhì)細胞構成的復雜拓撲結構，及其萬(wàn)億級突觸連接的動(dòng)態(tài)交互；
2.功能模擬：實(shí)現神經(jīng)電信號傳導、突觸可塑性調節等關(guān)鍵生理過(guò)程；
3.藥代動(dòng)力學(xué)還原：精準復現血腦屏障穿透后，藥物在皮層、海馬體等不同腦區的濃度梯度分布及代謝特征。
從現有科技水平來(lái)看，上述條件顯然無(wú)法輕易做到。
在這些因素的阻礙之下，中樞神經(jīng)系統藥物研發(fā)一直受到嚴重阻礙。
不過(guò)，近來(lái)一家新興Biotech Bexorg認為可以通過(guò)活化已經(jīng)死去的人類(lèi)大腦和豬大腦來(lái)提供更好的臨床前模型。
6月10日，該公司與Biohaven達成了合作協(xié)議，雙方同意使用Bexorg的新型全腦發(fā)現平臺來(lái)開(kāi)發(fā)下一代中樞神經(jīng)系統疾病療法。根據合作協(xié)議，Bexorg的新型全腦發(fā)現平臺將用于驗證靶點(diǎn)在相關(guān)細胞類(lèi)型和組織中的結合，并生成新型生物標志物、藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)關(guān)系數據，以及其他機制性數據，以支持Biohaven的兩項臨床前開(kāi)發(fā)項目。
Bexorg的CEO表示，他們的技術(shù)能夠在具有代謝活性的人腦（無(wú)論是否患?。┲羞M(jìn)行幾乎任何療法的臨床前測試，這相比神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域任何其他臨床前模型都具有顯著(zhù)優(yōu)勢。通過(guò)從全腦發(fā)現平臺收集的縱向數據，他們能夠在進(jìn)入臨床前驗證新靶點(diǎn)、生物標志物，并理解藥物的藥代動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)特征及其潛在安全性和有效性。
全腦發(fā)現平臺
Bexorg的全腦發(fā)現平臺是唯一能夠通過(guò)定制人工血液灌注離體人腦和豬腦并恢復其代謝與分子活動(dòng)長(cháng)達數小時(shí)的技術(shù)。該平臺由Bexorg創(chuàng )始人在耶魯大學(xué)開(kāi)發(fā)，公司可借此獲取疾病相關(guān)狀態(tài)下的高分辨率轉錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)和代謝組學(xué)數據。
基于這些信息，Bexorg正在構建全球最大且最 具生理相關(guān)性的神經(jīng)退行性疾病數據集，以推動(dòng)基于機器學(xué)習和人工智能的中樞神經(jīng)系統藥物研發(fā)。這一突破旨在為人類(lèi)大腦分子活動(dòng)提供前所未有的見(jiàn)解，并深化對中樞神經(jīng)系統疾病的理解。
根據2019年，2022年的相關(guān)報道，該耶魯大學(xué)團隊在死豬上率先進(jìn)行了試驗。
2019年發(fā)表于《自然》報道顯示，研究團隊采用了一只被砍下腦袋的豬，在豬的腦袋被砍下來(lái)后，研究人員將豬腦袋連接到一個(gè)由泵、加熱器和有機玻璃的填充物組成的系統上。通過(guò)用血液人工沖洗豬的器官——這一過(guò)程被稱(chēng)為灌注。該團隊利用他們開(kāi)發(fā)的BrainEx灌注系統成功恢復了它們大腦的一些結構和功能。研究人員觀(guān)察到細胞結構能在這一情況下得到保留，細胞死亡也會(huì )得到減弱，活躍的大腦代謝也出現了恢復。這些發(fā)現表明，在適當的條件下，分離的、完整的大型哺乳動(dòng)物大腦在長(cháng)時(shí)間的死后間隔后，仍然具有未被充分認識的恢復微循環(huán)和分子及細胞活性的能力。
而在2022年發(fā)表于《細胞》的研究中，研究人員在豬死亡一小時(shí)后，將其接入另外一種灌注系統，灌注過(guò)后心臟甚至在這一過(guò)程中收縮泵血，值得關(guān)注的是，盡管腦電活動(dòng)未完全恢復，但局部神經(jīng)元已展現可逆性損傷修復潛力。
未來(lái)更多的技術(shù)應用場(chǎng)景
從耶魯大學(xué)研究團隊的設想中，這一技術(shù)可以有多種用途。
其中之一是保護捐獻器官。通常，當心臟停止跳動(dòng)，血液停止流動(dòng)時(shí)，就會(huì )導致全身器官迅速缺氧。而缺氧會(huì )引發(fā)細胞代謝障礙，產(chǎn)生乳酸等代謝廢物。由于細胞代謝由有氧轉為無(wú)氧，產(chǎn)生乳酸等酸性物質(zhì)，導致細胞內酸中毒。這會(huì )破壞細胞膜的鈉鉀泵功能，使細胞內鈉離子和水分積聚，引發(fā)細胞腫脹，即細胞水腫。這種情況在器官層面表現為腫脹，進(jìn)一步損害細胞功能。
而當這種技術(shù)得到應用時(shí)，這種技術(shù)就能防止腫脹和并恢復完整的血液循環(huán)，新的器官技術(shù)有一天可以擴大從健康的死者身上搶救器官的窗口。這將使得更多器官捐贈成為可能，并能拯救許多在器官移植中進(jìn)行排隊的患者。
另外則是急救。與ICU中經(jīng)常用到的體外膜氧合（ECMO）相比，ECMO只是減緩了細胞的死亡，它往往無(wú)法讓血液充分浸透器官，有時(shí)會(huì )導致一些較小的血管崩潰。而灌注系統的表現比體外膜肺氧合好得多。器官顯示出充滿(mǎn)血液和充分充氧的跡象，出血和炎癥較少。研究人員甚至觀(guān)察了某些細胞中的基因表達模式，表明組織正在自我修復。
此次的臨床前模型評估則給了以往無(wú)法進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀(guān)察的研究人員能夠動(dòng)態(tài)評估疾病發(fā)生和藥物作用的直接機會(huì )。
例如在阿爾茲海默癥中，就能觀(guān)察tau蛋白的擴散實(shí)時(shí)情況。為了解疾病機制和治療方法提供更深入的見(jiàn)解和觀(guān)察。
參考來(lái)源：
https://bexorg.com/news/bexorg-announces-research-collaboration-with-biohaven
https://www.businessinsider.com/dead-pigs-regain-cell-function-blurring-line-between-life-death-2022-8
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