基因療法正在步入寒冬，基因療法正在走出寒冬。
Sarepta/羅氏的全球首個(gè)治療杜氏型肌營(yíng)養不良（DMD）的基因療法Elevidys，正在陷入質(zhì)疑。原本該療法近年已經(jīng)展現出良好的放量勢頭，Elevidys在2023年、2024年分別實(shí)現2億美元、8.21億美元；可好景不長(cháng)，在2025年3月1例患者接受Elevidys治療后肝衰竭死亡，近期又一名DMD患者因急性肝衰竭死亡，這是三個(gè)月內發(fā)生了2起死亡事件，公司暫停了在臨床及商業(yè)環(huán)境中對非行走型DMD患者的給藥。
急性肝損傷是腺病毒 (AAV) 遞送系統的基因療法已知的潛在問(wèn)題，AAV遞送系統路線(xiàn)在已獲批及在研基因療法占據重要地位，行業(yè)數據顯示：預計到2028年AAV療法在基因治療研發(fā)管線(xiàn)中的占比可能從目前的41%降至20%。
在基因療法行業(yè)的另一面，則是MNC大膽積極的入局。
6月16日，“全球一哥”禮來(lái)正準備以高達13億美元的價(jià)格收購基因編輯公司Verve Therapeutics，其中10億美元為首付款，3億美元是臨床里程碑支付，這個(gè)價(jià)格相當于Verve最新收盤(pán)價(jià)的1.33倍。
與Sarepta截然不同的是，Verve是一家聚焦開(kāi)發(fā)心血管代謝類(lèi)疾病的基因療法Biotech，目前進(jìn)展最快的管線(xiàn)是以PCSK9為靶點(diǎn)的VERVE-102。
和過(guò)去一樣，基因療法作為前沿技術(shù)領(lǐng)域，其發(fā)展之路充滿(mǎn)泥濘和曲折，但這不妨礙巨頭們進(jìn)行押注，前方依舊充滿(mǎn)機遇。
行業(yè)盤(pán)點(diǎn)，哪些值得重視？
數據統計顯示，目前全球獲批了11款基因療法（不計入已退市產(chǎn)品），其中8款采用AAV載體遞送系統、3款采用非AAV載體遞送系統，可以看到多數產(chǎn)品目標治療領(lǐng)域為罕見(jiàn)病，同時(shí)大多數產(chǎn)品的定價(jià)超過(guò)200萬(wàn)美元一針。
據已經(jīng)公開(kāi)2024年銷(xiāo)售額的上述產(chǎn)品進(jìn)行排名排列，諾華的Zolgensma和Sarepta/羅氏的Elevidys分別排名前兩位，2024年銷(xiāo)售額為12.14億美元和8.21億美元，而Vyjuvek以2.91億美元的銷(xiāo)售額位居第三。
Zolgensma、Elevidys能夠大賣(mài)，很大程度基于DMD（杜氏肌營(yíng)養不良癥）和SMA（脊髓性肌萎縮癥）在罕見(jiàn)病中具有高度代表性，相對而言這項適應癥在罕見(jiàn)病中發(fā)病率較高，另外市場(chǎng)教育程度較高和接受基因治療后患者能夠長(cháng)期生存。
當然，已獲批基因療法中同樣出現2個(gè)“扎眼”的異類(lèi)，分別是分別是治療黑色素瘤的Imlygic和治療對卡介苗無(wú)應答的高風(fēng)險非肌層浸潤性膀胱癌（NMIBC）的Adstiladrin，但Imlygic在2015年上市后銷(xiāo)售表現不佳，而Adstiladrin在2022年底上市后便遭遇產(chǎn)能問(wèn)題，2024年銷(xiāo)售額為7700萬(wàn)美元。
針對罕見(jiàn)病的基因療法，由于面向患者群體人數較少，并且需要做到一次注射長(cháng)期有效，研發(fā)商不得不定下“天價(jià)”回收研發(fā)成本無(wú)可厚非，而真正的商業(yè)化還不得不依賴(lài)于多元化的支付體系和國家醫保進(jìn)行報銷(xiāo)，以降低患者負擔。
而基因療法在癌癥中的嘗試，目前看來(lái)顯然是表現不佳的，那么在代謝類(lèi)這種慢病治療的開(kāi)發(fā)，會(huì )不會(huì )是一個(gè)突破的缺口？禮來(lái)收購Verve自然是一個(gè)典型的觀(guān)察樣本。
Verve技術(shù)特點(diǎn)及禮來(lái)入局
Verve公司有個(gè)宏偉的愿景，便是將心血管疾?。–VD）的治療從慢性護理轉變?yōu)橐淮涡灾委煛?/p>
Verve的核心技術(shù)平臺簡(jiǎn)單概括就是“堿基編輯（腺嘌呤堿基編輯器）+CRISPR-Cas9遞送系統（mRNA-LNP復合體）”，從核心管線(xiàn)VERVE-102結構來(lái)看，gRNA引導編輯器到基因組中的特定位置，堿基編輯器ABE通過(guò)基因編輯直接永久關(guān)閉PCSK9表達，減少LDL-C生成，而LNP系統則負責高效將工具遞送到肝臟細胞中。
從Verve進(jìn)度前三的管線(xiàn)來(lái)看，公司瞄準PCSK9、ANGPTL3、LPA三個(gè)核心靶點(diǎn)，分別指向低密度脂蛋白、甘油三酯和載脂蛋白這三大動(dòng)脈粥樣硬化的膽固醇驅動(dòng)因子，以全面覆蓋不同類(lèi)型的高膽固醇血癥患者。
禮來(lái)最終出手收購Verve，一方面是對心血管疾病基因治療方向興趣由來(lái)已久，另一方面公司已經(jīng)展現出構建心血管大業(yè)務(wù)板塊體系的勢頭。
禮來(lái)最早在2023年6月和Verve達成靶向LPA體內基因編輯療法的合作（6000萬(wàn)美元首付+股權投資+4.65億美元里程碑），其次在2023年10月禮來(lái)向Beam處購買(mǎi)了Verve基因療法項目的優(yōu)先合作權（2億美元首付+5000萬(wàn)股權投資+3.5億美元里程碑），隔著(zhù)屏幕都能感受到禮來(lái)對Verve技術(shù)平臺的青睞。
在禮來(lái)自身心血管藥物布局層面，其通過(guò)替爾泊肽展開(kāi)心血管預后（CVOT）探索，同時(shí)在LPA抑制劑上分別布局了siRNA療法Lepodisiran和小分子抑制劑Muvalaplin，在A(yíng)NGPTL3靶點(diǎn)上布局了siRNA藥物Solbinsiran；這樣一盤(pán)下來(lái)，高血脂賽道似乎就差一個(gè)PCSK9的布局，不過(guò)考慮到體內基因編輯療法更加前沿，禮來(lái)通過(guò)收購Verve，這個(gè)路徑成了將成為“心血管治療格局游戲改變者”，不成也無(wú)可厚非。
核心管線(xiàn)102，特點(diǎn)幾何？
Verve的核心管線(xiàn)VERVE-102過(guò)去公布了雜合子家族性高膽固醇血癥（HeFH）和/或早期冠狀動(dòng)脈疾?。–AD）最新1b期臨床Heart-2研究，試驗入組了14名患者，分別分為三個(gè)劑量組（0.3 mg/kg、0.45 mg/kg、0.6 mg/kg），主要終點(diǎn)為安全性、耐受性，次要終點(diǎn)為血液中PCSK9和低密度脂蛋白膽固醇水平的變化。
安全性方面，未出現治療相關(guān)的嚴重不良事件且沒(méi)有劑量限制毒性，未發(fā)現心血管事件和實(shí)驗室檢測異常，僅有一名接受0.6 mg/kg治療的患者發(fā)生了二級的輸注相關(guān)反應（IRR）。
在主要療效評估指標LDL-C降低層面，0.3 mg/kg、0.45 mg/kg和0.6 mg/kg劑量組患者LDL-C分別平均降低21%、41%和59%，在接受治療的患者中表現出強烈的劑量依賴(lài)。
基于1b期良好的安全性數據，Verve將在第二階段的臨床開(kāi)展更高劑量的治療探索（0.7 mg/kg），預計到2027年中完成第二階段臨床。
從VERVE-102的策略看，利于患者依從性的主要競品為諾華的Leqvio和阿斯利康的AZD0790，Leqvio匯總在多個(gè)HeFH臨床中LDL-C平均降低水平在47.9%-52.2%；而AZD0790臨床顯示其在每日30mg劑量下，LDL-C減少了50.7%（招募患者類(lèi)型不同，僅供參考）。
盡管VERVE-102目前臨床數據的樣本量較小，其在高劑量組的LDL-C平均降低水平展現了BIC的潛力，這可能也是禮來(lái)考慮直接收購Verve的驅動(dòng)因素之一，畢竟其未來(lái)有望實(shí)現“一針解決問(wèn)題”的潛力。
結語(yǔ)：心血管賽道交易近來(lái)有愈火的趨勢，恒瑞的LPA、靖因的FXI siRNA還包括禮來(lái)收購Verve等等。
不過(guò)有一說(shuō)一，前沿技術(shù)賽道體內基因療法要走的路還很長(cháng)，大家首要關(guān)注的還是大樣本、長(cháng)期安全性的臨床數據，后面才是療效，畢竟誰(shuí)都不想因為慢病治療而產(chǎn)生更嚴重的后果。
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