近日，一個(gè)大靶點(diǎn)的代表性管線(xiàn)有了新的核心進(jìn)展。

       2025年6月16日，艾伯維宣布Bcl-2抑制劑維奈克拉+阿扎胞苷聯(lián)合一線(xiàn)治療高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）的三期臨床VERONA沒(méi)有達到OS主要終點(diǎn)，HR為0.908，p值為0.3772。維奈克拉拓展適應癥，宣告失敗。

       Bcl-2靶點(diǎn)的first in class在HR-MDS上的失敗，會(huì )不會(huì )影響國內管線(xiàn)的整體布局，該適應癥的市場(chǎng)，又有幾何？

Bcl-2發(fā)家

       要了解Bcl-2抑制劑，首先先詳細對Bcl-2本身進(jìn)行了解。Bcl-2是Bcl-2調節蛋白家族的創(chuàng )始成員，在該家族之中，一些成員抑制細胞凋亡，而另一些成員則促進(jìn)細胞死亡。恰好Bcl-2蛋白屬于抑制細胞凋亡的類(lèi)型。如圖所示，BCL-2及其他拮抗凋亡蛋白通過(guò)直接結合BAX和BAK起抑制凋亡作用。從這個(gè)邏輯去推，Bcl-2如果異常高表達的話(huà)，那么細胞就沒(méi)辦法正常凋亡了。于是，如果細胞內這種蛋白質(zhì)調高，沒(méi)辦法正常凋亡了呢？這就是問(wèn)題所在了，沒(méi)辦法正常凋亡而堆積如山的細胞，就成了癌細胞。

       拮抗和促進(jìn)細胞凋亡的BCL-2家族蛋白之間的相互作用和動(dòng)態(tài)平衡決定著(zhù)細胞的生死，細胞是否開(kāi)始凋亡過(guò)程取決于細胞內各種促進(jìn)和拮抗凋亡信號的整合，正常情況下細胞凋亡過(guò)程被嚴格調控，而這一過(guò)程在很多血液系統惡性腫瘤中被破壞。

       因此，得想辦法抑制Bcl-2的表達。根據文獻《BCL-2抑制劑在血液系統惡性腫瘤中的研究進(jìn)展》，BCL-2的功能可被BH3-only蛋白抑制，BH3-only蛋白結合BCL-2位點(diǎn)同時(shí)也是BAX與BCL-2的結合位點(diǎn)，因此一個(gè)合理的抗癌藥物設計思路便是設計BH3類(lèi)似物。而維奈克拉，是第一個(gè)BCL-2選擇性BH3類(lèi)似物。

       維奈克拉破壞了其與促凋亡蛋白（如BAX、BAK和BIM）的相互作用，使這些蛋白能夠誘導線(xiàn)粒體外膜通透性，從而導致細胞色素c的釋放、胱天蛋白酶的激活和細胞凋亡。

       2011年，維奈克拉開(kāi)始了一系列的臨床試驗，而它的宿敵為慢性淋巴細胞白血?。–LL）與急性髓性白血?。ˋML）。其代號為VIALE的臨床試驗，隨后拉開(kāi)了序幕。

       VIALE-A為阿扎胞苷和維奈克拉聯(lián)用在一線(xiàn)治療AML。主要終點(diǎn)上，阿扎胞苷-維奈克拉組的中位總生存期為14.7個(gè)月，對照組（化療組）為9.6個(gè)月，HR值為0.66。安全性上，阿扎胞苷-維奈克拉組235例患者（83%）和對照組105例患者（73%）發(fā)生嚴重不良事件。這個(gè)嚴重不良反應發(fā)生率還是有些高的。

       此外，還有一項AML適應癥的三期臨床——VIALE-C。這一臨床試驗上，該試驗專(zhuān)為無(wú)法接受強化誘導治療的新診斷AML患者而設計。旨在評估維奈克拉和阿糖胞苷的組合是否比安慰劑和阿糖胞苷聯(lián)合使用更能改善OS。最后mOS的HR為0.75，P=0.11，沒(méi)能達到臨床試驗終點(diǎn)。但后來(lái)經(jīng)過(guò)6個(gè)月的額外隨訪(fǎng)，經(jīng)過(guò)調整后的mOS的HR為0.7，p=0.04。

       慢性淋巴細胞白血病的一線(xiàn)治療呢？根據文章《First-Line Venetoclax Combinations in Chronic Lymphocytic Leukemia》，其設計的三期臨床非常復雜，1：1：1：1分為了四組，分別接受四種治療方案去治療，分別為化學(xué)免疫療法，維奈克拉-利妥昔單抗治療，維奈克拉-奧比妥珠單抗治療，接受維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼治療。

       最后結果上，經(jīng)過(guò)中位隨訪(fǎng)期38.8?個(gè)月后，mPFS的中期分析顯示，維奈克拉-奧比妥珠單抗-伊布替尼聯(lián)合治療優(yōu)于化學(xué)免疫治療，HR為0.32；P<0.001。盡管維奈克拉-奧比妥珠單抗在無(wú)進(jìn)展生存期方面優(yōu)于化學(xué)免疫療法（HR，0.42；P<0.001），但維奈克拉-利妥昔單抗組與化學(xué)免疫療法組之間無(wú)顯著(zhù)差異（HR，0.79；P=0.18）。

       維奈克拉目前公認的情況來(lái)看，單藥治療的療效是有限的，這是事實(shí)，因此目前開(kāi)的臨床基本許多是靠聯(lián)用。但不能否認的是維奈克拉確實(shí)開(kāi)創(chuàng )了Bcl-2的整整一個(gè)時(shí)代，獲批了CLL、AML等適應癥。2024年，其銷(xiāo)售額達到了25.83億美金。

HR-MDS——確實(shí)不好出結果

       本次臨床試驗上，治療適應癥為高危骨髓增生異常綜合征（HR-MDS）。MDS是一組異質(zhì)性克隆性造血干細胞惡性腫瘤，其特征是骨髓衰竭、轉化為急性髓系白血病(AML)的風(fēng)險以及總體生存期(OS)縮短。在一線(xiàn)治療中，化療藥物HMA例如阿扎胞苷(AZA)、地西他濱和口服地西他濱/西達尿苷仍然是標準治療。

       在它之上臨床試驗折戟的藥物并不少，如圖所示。

       Eprenetapopt是一種小分子p53穩定劑，與阿扎胞苷聯(lián)用共同誘導腫瘤細胞死亡。它主要針對的是TP53突變型MDS，約占MDS人群總數的20%。臨床II期結果上，MDS患者中，73%（n=29）的患者有緩解，其中50%（n=20）達到CR。但該藥后續就沒(méi)了下文，因為和阿扎胞苷對比，它的聯(lián)用并沒(méi)有表現出很明顯的優(yōu)效性。再之后，它沒(méi)有再開(kāi)三期臨床。

       sabatolimab是諾華的TIM-3單抗，其治療HR-MDS的II期臨床試驗為STIMULUS-MDS1，最后結果上，mPFS為11.1個(gè)月:8.5個(gè)月，HR為0.75，p＞0.1，沒(méi)做出統計學(xué)差異。之后它也沒(méi)有再開(kāi)三期臨床。

       Magrolimab，這個(gè)熟了，吉利德的CD47單抗。本來(lái)是二期臨床完之后開(kāi)了三期臨床，2023年7月21日，吉利德宣布終止CD47單抗Magrolimab聯(lián)合阿扎胞苷治療高風(fēng)險骨髓增生異常綜合征（MDS）的3期臨床Enhance研究，原因是療效不佳。

       由此我們可以看到，維奈克拉的失敗，真的不能只怪維奈克拉，這個(gè)適應癥本身，現在都還沒(méi)有在它上面做出不錯對比療效的新藥，啃不下來(lái)，不足為奇。

下一代管線(xiàn)誰(shuí)與爭鋒

       但HR-MDS仍是不可小覷的適應癥。其在中老年患者高發(fā)，尤其在60歲以上的老年人群體，大部分因身體條件問(wèn)題對化療不耐受，僅通過(guò)替換受損的造血干細胞來(lái)恢復正常的血液功能（供體有限&配型不合），從而改善MDS癥狀或實(shí)現治愈，未滿(mǎn)足臨床需求巨大。

       HR-MDS市場(chǎng)潛力同樣不可小覷，數據顯示：國內MDS發(fā)病率在1.5人/10萬(wàn)人，美國每年MDS新發(fā)患者在2-4萬(wàn)人，其中僅高危MDS預期市場(chǎng)規模就在10-20億美元。

       維奈克拉折戟后，國內外不少玩家也瞄準了這個(gè)潛力市場(chǎng)。

       國內最為知名的Bcl-2抑制劑研發(fā)biotech就是亞盛醫藥了，它的APG-2575在FDA獲得了5個(gè)孤兒藥資格認定，分別為華氏巨球蛋白血癥、慢性淋巴細胞白血病、多發(fā)性骨髓瘤、急性髓系白血病和濾泡性淋巴瘤。都是非常經(jīng)典的骨髓白血病，也是比較對照化療比較容易做出結果的適應癥。

       不過(guò)，它也在啃HR-MDS這塊硬骨頭。根據2024年ASH大會(huì )上的數據，HR-MDS患者的ORR為50%（1/2），樣本量太小，目前還不太好下結論，不過(guò)它目前已經(jīng)在準備三期臨床了，其名為GLOR-A-4，已獲國家藥品監督管理局藥物審評中心臨床試驗許可，預計在2029年達到臨床主要終點(diǎn)。

       此外，還有別的靶點(diǎn)在這個(gè)適應癥上深耕，比較典型的是康方的AK117。它已經(jīng)在HR-MDS上出了臨床Ib期數據，根據臨床Ib期數據，27例可評估患者中CR率為48.1%（不同劑量組下），在24例隨訪(fǎng)≥3個(gè)月的可評估患者中，CR率進(jìn)一步升至54.2%。13例最初需要紅細胞（RBC）輸注的可評估患者中，8例（61.5%）最終不再依賴(lài)紅細胞輸注。

       而同靶點(diǎn)的知名管線(xiàn)則是宜明昂科的IMM01，也隨后出了結果，51例療效可評估患者中，ORR為64.7%，其中CR率為29.4%。目前的肩對肩比較來(lái)看，康方的同靶點(diǎn)數據更勝一籌。

       當然，國外也有公司有新的消息。Bexmarilimab為靶向Clever-1的抗體，機制上來(lái)說(shuō)，通過(guò)阻斷巨噬細胞上的Clever-1可以增強抗原呈遞和T細胞活化。由于Clever-1在髓系白血病細胞上表達，Bexmarilimab因此具有抗白血病作用。該藥已在MDS適應癥上授予孤兒藥認定，其二期臨床已經(jīng)達到了終點(diǎn)，Bexmarilimab聯(lián)合阿扎胞苷治療方案在R/R MDS患者中取得63%的ORR，在初治患者中達到76%的ORR。

       不過(guò)該適應癥，最終還是需要三期臨床對比阿扎胞苷單藥的驗證。無(wú)論何時(shí)都不能半場(chǎng)開(kāi)香檳。

       結語(yǔ)：

       總的來(lái)說(shuō)，維奈克拉憑借一己之力，單獨為bcl-2開(kāi)創(chuàng )了一個(gè)時(shí)代。不能因為它在一個(gè)大家都失敗的適應癥上折戟，就否認它的價(jià)值。

       接下來(lái)，該輪到下一波血液疾病管線(xiàn)梯隊上了。